作者 | 李保林
单位 | 秦皇岛市第一医院
前 言
小细胞肺癌（small-cell lung carcinoma,SCLC）是一种高级别的肺神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15%[1]。SCLC的早期症状常不明显，恶性程度高，易转移，预后较差[2]。SCLC常首先表现为转移灶的症状，因转移部位不同而出现不同的局部和全身症状。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）是SCLC特异性的肿瘤标志物（TM），在SCLC的辅助诊断、疗效监测和预后判断中具有重要作用。据报道，ProGRP较NSE具有更高的灵敏度和特异度。大部分SCLC患者表现为NSE和ProGRP均明显升高。本文报道一例SCLC患者血清NSE明显升高而ProGRP正常的案例，以便为临床诊疗提供实验室依据。
案例经过
患者，女性，58岁，主因上腹痛2月余就诊于外院。胃镜检查:非萎缩性胃炎伴糜烂十二指肠降部隆起。腹盆CT：肝内多发低密度影，部分小囊肿，左肾小结石及囊肿。胸椎MR：胸、腰椎及部分肋骨多发占位性病变，胸椎退行性病变。患者为求系统诊疗于肿瘤科就诊，入院后完善PET-CT检查。
查体：T：36.1℃，P：110次/分，R：18次/分，BP：125/79mmHg，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心界不大，心率110次/分，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹柔软，无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。患者自发病以来精神尚可，大便干燥，小便如常，体重减轻约5Kg。
既往“高血压”病史10余年，最高170/90mmHg，行“替米沙坦1片 日一次”降压治疗。11年前腰椎骨折史，3年前颅脑骨裂史。余未见特殊病史。
实验室检查：凝血：D-D 3.207ug/mL，FDP 16.75mg/L。肿瘤标志物：FER 1543ng/mL，NSE 628.6ng/mL，CYFRA21-1 3.71ng/mL，（见图1）。其余未见明显异常。患者经过化疗后。NSE水平逐渐降低，由628.6ng/mL降至183.2ng/mL，（见图2，图3）。
图1 患者初入院TM结果
图2 患者化疗后TM结果
图3 患者化疗后TM结果
影像学检查：PET-CT:考虑左肺上叶恶性肿瘤、多发骨转移、胸膜转移、肾转移。行CT引导下肺肿物穿刺活检。
病理学检查：肉眼所见穿刺组织呈灰白灰黑色，体积0.2x0.2x0.1cm。细胞学和组织学特征考虑为癌，（见图4）。免疫组化结果：TTF-1(+)，CK5/6(-)，p40(-)，NapsinA(-)，CK7(-)，CD45(-)，Ki-67(60%+)，Syn(+)，CD56(+)，CgA(-)。免疫组化结果支持小细胞肺癌。
图4 苏木精-伊红染色（HE染色）
综合患者的临床表现、影像学、病理学和实验室检查，最后诊断：左肺上叶恶性肿瘤、多发骨转移、胸膜转移、肾转移、非萎缩性胃炎。
案例分析
患者中年女性，主因上腹痛2月于外院就诊。胃镜检查：非萎缩性胃炎伴糜烂十二指肠降部隆起。腹盆CT：肝内多发低密度影，部分小囊肿，左肾小结石及囊肿。胸椎MR：胸、腰椎及部分肋骨多发占位性病变，胸椎退行性病变。
考虑到患者影像学检查提示多发性病变，为综合评估患者全身的疾病状态，入院后完善PET-CT检查示左肺上叶的占位性病变、多发骨转移、胸膜转移、肾转移。多学科会诊后考虑由肺恶性变转移可能。
遂行CT引导下的肺肿物穿刺并送病理，病理学符合小细胞肺癌。由于小细胞肺癌对放化疗敏感，为改善患者疾病状态，与家属商议后进行化疗。
患者实验室检查，血清NSE水平明显升高（628.6ng/mL），随着治疗病情稳定趋于好转，NSE水平逐渐降低（183.2ng/mL），符合NSE在SCLC诊疗中的变化规律。值得关注的是，ProGRP作为SCLC患者高灵敏度和特异度的诊疗指标，初诊时在正常范围内。
由于首次检测ProGRP未见异常，后续治疗中没有连续监测其变化。大部分SCLC患者表现为NSE和ProGRP均明显升高。对于NSE高表达而ProGRP阴性的SCLC患者较少报道。
总 结
2022年中国癌症报告显示，肺癌发病率和死亡率均位第一位，分别为82.8万人和65.7万人。肺癌的防治一直是国家和社会关注的重点课题。SCLC是起源于支气管黏膜或腺体的肺恶性肿瘤，约占肺癌的15%。全球每年约25万SCLC患者被确诊，近20万人死亡[1]。
SCLC具有细胞增殖快、易转移和易伴发异常内分泌综合征等特点。SCLC分为局限期和广泛期。SCLC确诊时，肿瘤处于局限期的患者约占30%，广泛期约70%。SCLC缺乏靶向针对的驱动基因突变。SCLC对放化疗更敏感，初治时的缓解率较高。一线治疗失败或一线治疗缓解后出现复发、进展，提示大多产生化疗耐药。重新治疗效果欠佳、预后极差。早期诊断、早期治疗是改善SCLC患者预后的关键。
NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选TM，用于辅助诊断、疗效监测和预后复发监测[3]。当组织学结果无法确诊时，可以辅助支持SCLC的诊断，预测肺癌的病理类型。溶血会导致NSE显著升高，ProGRP水平易受到肾功能不全的影响，工作中要注意鉴别。
观察该患者血清样本无溶血现象，排除了溶血因素对NSE的影响。此外，NSE和ProGRP可用于监测SCLC的疾病进展，广泛期水平明显高于局限期[4]。由于TM水平与肿瘤负荷和分期有关，推荐在首次诊断及开始治疗前行TM检测了解其基线水平，其动态变化可用于疗效监测和预后判断[3]。
ProGRP诊断SCLC的灵敏度和特异度（83.1%,98%）高于NSE（78%,75.5%），联合检测可提高诊断效能[5]。大部分SCLC患者表现为血清ProGRP和NSE同时升高，经过有效治疗后逐渐下降。
该患者以转移灶的症状为首发表现，影像学上伴多发器官转移，病理诊断为SCLC。对于SCLC广泛期患者多表现为NSE和ProGRP明显升高。但是，该患者初诊时NSE明显升高（628.6ng/mL），化疗后水平逐渐下降，但ProGRP未见升高，引起了我们的注意和思考。显然该患者的ProGRP也在说谎。
ProGRP阴性的SCLC患者是否常见？其临床表现和治疗是否与ProGRP阳性的SCLC相同？文献报道，初诊时ProGRP阴性SCLC患者占25%，且预后较差；对于ProGRP阴性的SCLC患者，血清ProGRP水平变化不适用于疗效监测[6]。
该患者在后续化疗期间也没有监测ProGRP变化情况。针对ProGRP的这种说谎情况，提示我们在评估ProGRP对SCLC的诊疗价值时，不能忽视初诊时ProGRP阴性的SCLC患者。遇到初诊时ProGRP阴性而其他证据支持SCLC时，NSE作为ProGRP阴性患者最好的实验室补充指标。更重要的是开展ProGRP和NSE联合检测以便减少SCLC患者的漏诊和误诊。
专家点评
秦皇岛市第一医院检验中心 主任技师 李宗锋
NSE和ProGRP是肺癌临床诊疗指南中关于小细胞肺癌血清学检查中首选项目，它可以用于小细胞肺癌的辅助诊断、疗效判断和随访监测。其升高有时可早于临床症状的出现，结合低剂量螺旋CT检查，可以极大提高早期小细胞肺癌发现率，甚至提高治愈率。ProGRP被认为是比NSE具有更高灵敏度和特异性的标志物，然而同本案报道一样大约存在25%ProGRP阴性的患者，该类患者广泛期可高达92%，预后更差。所以临床医生不应忽视NSE检查，针对肺癌患者尤其是SCLC患者应该主动进行NSE和ProGRP联合检测，以期早诊断早治疗甚至减少漏诊和误诊。
参考文献
[1] Wang Q, Gümüş ZH, Colarossi C,et al. SCLC:Epidemiology,Risk Factors,Genetic Susceptibility,Molecular Pathology,Screening, and Early Delction[J] J Thorac Oncol.2023,18(1):31-46.
[2] Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, et al. Lancet cancer[J].Lancet,2021,398(10299):535-554.
[3]中华医学会肿瘤学分会，中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.
[4]甘甜,钟飞扬,龙云,等.临床常用小细胞肺癌肿瘤标志物的诊断价值[J].武汉大学学报（医学版）,2023,44(8):979-984.
[5]高洁,张伦军,彭珂.等.血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSEP、roGRP在不同病理分型肺癌诊断中的应用价值[J].南方医科大学学报,2022,42(6):886-891.
[6]李明,张倩,吴磊.等.血清ProGRP阴性小细胞肺癌患者临床特点分析[J].临床输血与检验,2022,24(2):235-238.