单位丨山西盈康一生总医院检验科
前 言
随着抗菌药物在临床的使用越来越广泛，其不良反应也愈发引起临床的关注。其中某些抗菌药物可以影响机体的凝血功能，从而导致出血等不良事件的发生，对不良事件的预防及发生后的处置是临床目前面临的一大难点。
案例经过
患者男，63岁，10月15日患者入院前2小时骑电动车时与一辆汽车发生车祸致伤，额部受力，致意识不清，路人呼“120”送来我院，急诊以“闭合性颅脑损伤重型”收治入院，住院当天检查结果如下：
图1 血常规
图2 生化
图3 凝血
但患者11月3日复查凝血结果，PT、APTT明显延长，如图4：
图4 凝血
面对如此异常的结果，检验科工作人员迅速启动复检程序，查看标本状态：采血量正常，无凝块、溶血、乳糜等异常；与护士沟通，护士表示确定采血正确，采血过程顺利，未在输液侧采血；查当日质控在控；复查标本，结果一致。
检验科工作人员第一时间与临床沟通，大夫表示患者未使用口服抗凝药，血红蛋白较之前明显下降，胃管抽出暗红色血液，胃液隐血回报阳性，输注红细胞4U后，血红蛋白红细胞提升有限，考虑存在活动性出血。
案例分析
凝血结果相较之前差异如此之大，是什么原因呢？病人又为什么突然出现活动性出血呢？检验科工作人员迅速翻阅病例，分析检验结果，发现患者血红蛋白在10月18-23日基本稳定，23日后出现下降趋势，如图5所示。
图5
同时发现大夫为控制肺部感染，10月20日开始使用“头孢哌酮/舒巴坦”，检验人员脑中回想起曾经看过的相关文献，“头孢哌酮/舒巴坦”会导致维生素K依赖的凝血因子生成障碍，出现PT和APTT延长而致出血，怀疑此患者凝血功能异常与使用该抗生素有关。与大夫沟通后，大夫随即停用“头孢哌酮/舒巴坦”，给予输注维生素K1及血浆补充凝血因子治疗，第二天复查凝血结果明显改善，患者血红蛋白也在逐步恢复，检查结果如图6、图7所示。
图6 凝血复查结果
图7 血红蛋白变化折线图
知识拓展
1、头孢哌酮/舒巴坦为第三代头孢菌素头孢哌酮与酶抑制剂舒巴坦组成的复方制剂，头孢哌酮通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。舒巴坦具有β-内酰胺酶抑制剂，二者连用可以增强抗菌作用。临床主要用于呼吸道感染、泌尿系感染、腹腔内感染、败血症和脑膜炎等。
2、头孢哌酮/舒巴坦引起凝血功能异常的原因可能是：
(1)头孢哌酮结构中含有N-甲基硫代四氮唑，其与谷氨酸结构相似，与维生素Ｋ在肝微粒体中竞争性结合γ－谷氨酸羧化酶，使维生素K依赖的凝血因子生成障碍[1-2]。
(2)肠杆科细菌多数是肠道合成维生素K的正常菌群，其对第三代头孢菌素类药物非常敏感。头孢哌酮主要经胆汁通过肠道排出，使肠杆菌科菌群受到抑制，影响维生素K的合成[3-4]。
(3)第三代头孢菌素可能对血小板有破坏作用，头孢哌酮与二磷酸腺苷竞争性的和血小板膜受体结合，引起血小板数量和功能异常，从而影响凝血功能[5]。
3、案例可以看出当维生素K缺乏时，PT延长幅度大于APTT，原因是什么呢？如下图：
图8 经典凝血途径
PT、APTT、TT、FIB都是基于经典凝血途径设计的试验，PT反映外源性凝血途径和共同途径，APTT反映内源性凝血途径和共同途径。缺乏维生素K时，依赖维生素K凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、S等的合成均会受到影响，其中Ⅶ因子半衰期最短只有4~6小时，因此以PT延长最为敏感，幅度也更大，同时APTT也会延长[2]。
4、导致维生素K缺乏的原因有很多：
(1) 摄入不足：如长期不能进食者，长期低脂饮食者、胆道疾病、慢性腹泻等；
(2) 合成不足：如肝脏疾病、长期服用抗生素导致肠道菌群失调等；
(3) 维生素K拮抗药：如香豆素类、华法林、鼠药等；
(4)新生儿由于母血维生素K难以通过胎盘，母乳维生素K含量低，自身合成维生素K能力差，出生时一般存在维生素K相对缺乏。
总 结
1、此案例虽然未直接测得凝血因子含量，但从其用药及停药期间凝血及血红蛋白的变化情况，PT延长幅度明显高于APTT以及补充维生素K治疗有效，均提示患者是由于维生素K缺乏导致的出血。
2、建议老年人、纳差患者及营养状况不良，尤其是肝、肾功能障碍的患者，若需要使用头孢哌酮/舒巴坦治疗时应监测凝血功能，必要时补充维生素K[6-8]，谨防出血风险。
3、检验科工作人员应当做好每日质量控制，认真对待每一份标本，及时发现并处理问题。面对异常结果我们应综合分析患者的其他检查结果、临床表现及治疗情况，积极与临床沟通，为患者与临床寻找结果异常的真正原因。
专家点评
（董毅娟 山西盈康一生总医院检验科主任 副主任技师）
凝血检查是出凝血疾病中最基础的检查，日常工作中我们常常用它来评估患者的出血与血栓风险。该检查常见但不简单，会受到很多因素的影响。在该病例中，检验科工作人员通过对检验报告的综合分析及日常学习的积累，找到原因所在，及时为临床答疑解惑。所以，在日常工作中，我们应勤于思考，总结经验，积极查阅文献，这样在面对异常报告和临床疑问时才能从容面对，毕竟“打铁还需自身硬”。
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