2024年7月7日，南开大学孙涛团队在Advanced Science 在线发表题为“EGR3 Inhibits Tumor Progression by Inducing Schwann Cell-Like Differentiation”的研究论文，该研究发现早期生长反应3（EGR3）通过模拟痣成熟过程诱导黑色素瘤细胞的雪旺细胞样分化，导致细胞发生强烈的表型转化，包括形成长突起，细胞活力、增殖和黑色素生成减少。

同时，EGR3通过SRY-box转录因子10（SOX10）依赖和独立的机制，分别结合非严格保守的基序，调节髓鞘蛋白零（MPZ）和胶原型α1链（COL1A1）的水平。雪旺细胞样分化在体内和临床研究中都显示出显著的益处。最后，该研究开发了一种CD86-P2A-EGR3重组mRNA疫苗，通过强制细胞分化和增强免疫浸润来控制肿瘤。总之，这些数据支持了重组mRNA作为癌症治疗方法的进一步发展。

黑色素瘤是一种起源于黑素细胞的高度恶性肿瘤，黑素细胞痣可以存在数十年。由于癌基因引起的衰老，黑素细胞痣可以自发消退，但有些可能转变为黑色素瘤。在约25%的黑素瘤中，痣是病变的前兆。在组织学上，痣根据其细胞学成熟度分为A型、B型和C型。A型黑素细胞在形态上与正常表皮黑素细胞相似，在痣的最表层发现，并表现出巢状特征。B型黑色素细胞出现在真皮中部较小的巢中，相对较小且圆形。C型黑色素细胞主要位于真皮层深部，多为纺锤形细胞，产生很少或不产生黑色素，伴有细胞周期停滞，可能是细胞退行性衰老的最后阶段。超微结构、生化和光镜观察提供了真皮痣细胞黑素细胞起源的证据。

一些C型细胞可以产生类似Wagner-Meissner小体的结构，这种小体被称为“神经小体”。超微结构分析显示，C型/痣小体区通常包含一个复杂的小轴突网络，胶原沉积在痣细胞狭窄的细胞间隙中。早在20世纪80年代，就观察到真皮深部C型痣小体区具有雪旺细胞特征，并表达AHMY-1抗原，鉴定为髓鞘蛋白P0、P1和髓鞘碱性蛋白（MBP），表明C型痣细胞部分激活了髓鞘形成程序。虽然观察到黑色素细胞在体内发生雪旺细胞样分化通常伴随着细胞迁移、增殖和黑色素生成的丧失，但这种表型转变的驱动因素和具体机制尚不清楚。有趣的是，黑素细胞通常被认为直接来源于神经嵴细胞，但最近的研究结果表明，神经支配的雪旺细胞前体（SCP）构成皮肤黑素细胞的细胞来源。这些谱系之间的关联可能暗示了C型细胞和雪旺细胞之间的交叉基因表达谱。    

虽然雪旺细胞的特征可以在痣中检测到，但这种表型在恶性黑色素瘤中从未被采用。即使在其他肿瘤中常见的神经内分泌特征，其标记物CHGA、SYN和CD56也被认为在黑色素瘤中没有预后意义。临床上，罕见的黑素细胞肿瘤如黑素细胞神经鞘瘤和黑素细胞神经鞘瘤通常是良性的，尽管它们的起源仍有争议。鉴于缺乏关于黑素细胞祖细胞（神经嵴细胞或雪旺前体细胞参与黑色素瘤的发生和发展）的神经谱系分化特征的报道，人们很容易推测这种表型不利于恶性黑色素瘤的增加。    

多轮跨孔迁移的迁移筛选模型（图源自Advanced Science ）

在体外，暴露于IL-6及其可溶性IL-6受体或IL-6RIL6嵌合蛋白的B16细胞可从黑色素瘤转分化为胶质细胞表型。在体内实验中，表达IL-6及其可溶性受体的B16细胞显示出较弱的皮下致瘤性和肺转移能力，以及较长的生存期。

上述研究表明，神经胶质细胞表型对黑色素瘤和痣细胞有潜在的负面影响。然而，这些表型关联的更深层次的潜在原因仍然未知。在本研究中，使用多轮迁移筛选模型和辍学筛选模型来鉴定在细胞迁移中起关键作用的转录因子EGR3。EGR3通过模拟痣成熟过程诱导黑色素瘤细胞的雪旺细胞样分化，导致细胞发生强烈的表型转化，包括形成长突起，细胞运动、增殖和黑色素生成减少。通过体内实验和临床研究进一步验证了EGR3基因的肿瘤抑制能力。最终，开发了重组CD86-P2A-EGR3 mRNA疫苗，以增强抗肿瘤免疫应答，从而提高生存率和肿瘤控制。    

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400066