3月11日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“A first-in-class TIMM44 blocker inhibits bladder cancer cell growth”的研究论文，研究结果表明，MB-10靶向过表达的TIMM44可显著抑制体外和体内膀胱癌细胞的生长。

研究背景

膀胱癌仍然是人群中最常见的肿瘤之一，而晚期疾病（即转移性癌症）患者的长期生存率仍然非常低。非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗方法是完全切除肿瘤结合膀胱内疫苗接种、化疗和免疫治疗维持。肌层浸润性膀胱癌的治疗选择主要包括根治性膀胱切除术和新辅助化疗，以及其他治疗方法，免疫疗法是一线化疗失败患者的可行治疗方法。膀胱癌具有遗传异质性，并且周围环绕着复杂的组织微环境。了解膀胱癌的分子生物学将有助于开发新的分子靶向治疗方案。

线粒体功能失调可以通过多种机制影响膀胱癌的进展。线粒体在支持膀胱癌细胞的存活、增殖和转移潜力中发挥着多方面的作用，使其成为潜在治疗干预的关键靶点。 线粒体能量代谢改变、细胞凋亡抵抗、活性氧（ROS）产生失调和线粒体DNA突变都会导致膀胱癌的进展。因此，确定膀胱癌中失调的关键线粒体基因并探索可能的靶向治疗非常重要。

研究发现

在本研究中，研究人员发现线粒体蛋白TIMM44是膀胱癌的一个有前景的治疗靶点。TIMM44的mRNA和蛋白表达在不同的人类膀胱癌组织和各种膀胱癌细胞中显著升高。然而，在正常膀胱组织和膀胱上皮细胞中，其表达相对较低。通过 CRISPR-Cas9 方法对 TIMM44 进行基因耗竭，产生强大的抗膀胱癌活性，抑制细胞活力、增殖和迁移，并引发细胞死亡和细胞凋亡。利用慢病毒构建体的异位过表达TIMM44增强了膀胱癌细胞的生长和迁移能力。在体内，裸鼠的膀胱癌异种移植物生长在TIMM44的基因耗竭后在很大程度上受到抑制。

TIMM44阻滞剂MB-10可有效抑制膀胱癌细胞的生长。在患者来源的原发性膀胱癌细胞和永生化的T24细胞中，MB-10显示出强大的抗癌活性，抑制了细胞的存活、增殖、迁移和侵袭。TIMM44阻滞剂还诱导了膀胱癌细胞的凋亡和细胞周期停滞，但未能引发原代膀胱上皮细胞的细胞毒性。在体内，MB-10的腹腔注射阻碍了裸鼠体内膀胱癌异种移植物的生长。

研究结论

综上所述，研究结果表明，MB-10靶向过表达的TIMM44可显著抑制体外和体内膀胱癌细胞的生长。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06585-x