2024年2月15日，西安交通大学杨铁林及杨治共同通讯在Nature Communications发表题为“A landscape of gene expression regulation for synovium in arthritis”的研究论文，本研究整合了245例关节炎患者滑膜的基因组学、转录组学和染色质可及性特征，以描述基因表达的遗传调控和介导关节炎疾病易感性的调控机制。该研究在滑膜中鉴定了4765个独立的初级和616个次级顺式表达数量性状位点（cis-eQTL），发现具有多个独立信号的eQTL比单个独立 eQTL具有更强的作用和遗传力。

全基因组关联研究（GWAS）和 eQTL的整合确定了84个关节炎相关基因，利用GTEx项目或免疫细胞的eQTL数据揭示了38个以前没有报道的新基因。研究进一步开发了一种称为eQTac 的方法，以识别可能通过影响染色质可及性来影响基因表达的变异，并识别了在染色质可及性中具有潜在调控功能的1517个区域。总之，该研究为关节炎疾病提供了全面的滑膜多组学资源，并获得了基因表达调控的新见解。

滑膜由疏松结缔组织组成，是骨关节炎（OA）、类风湿性关节炎（RA）和幼年特发性关节炎（JIA）等关节炎的主要炎症部位。在炎症性关节炎中，活化的滑膜成纤维细胞产生酶，可降解关节结构并促进炎症过程。

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数百个关节炎疾病的位点。这些变异中的大多数位于非编码区，主要通过转录组的调节机制影响疾病。表达数量性状位点（eQTL）已被证明可用于解决 GWAS 变体的调控机制。然而，eQTL信号通常具有组织特异性，并且检测机制信息表达效应的能力取决于从疾病相关组织中足够数量的样品中测定表达数据。滑膜是与许多关节炎疾病相关的必需组织，但迄今为止发表的最大的人类滑膜测序数据集仅包括 77 个样本。因此，有必要对相对较大的群体进行滑膜的eQTL分析。

许多eQTL通过对染色质的影响来影响基因表达。一些研究通过在群体水平上测量染色质可及性和基因表达来分析变异对染色质状态的影响。然而，由于缺乏来自相关组织的大批参考染色质可及性特征，对这一过程的探索受到限制。

该研究根据245例OA患者滑膜的基因组和转录组特征，确定了5381个独立的eQTL和4765个eQTL基因。研究的工作样本量比之前的研究大得多（245 vs 77），为了解滑膜在关节炎中的作用提供了eQTL资源。还将鉴定的滑膜eQTL与多种关节炎疾病的GWAS汇总数据相结合，并发现了许多以前未报道过的新效应基因。最后，研究开发了 eQTac方法，该方法可以在没有人群规模的ATAC-seq数据的情况下，通过影响染色质可及性来识别可能影响基因表达的变异体。综上所述，研究工作对于理解变异在滑膜中的功能和关节炎疾病的发展具有重要意义。

滑膜eQTL的概述（图源自Nature Communications ）

论文通讯作者为西安交通大学生命学院杨铁林教授和附属红会医院关节翻修病区杨治主任，西安交通大学生命学院博士生江丰、红会医院副主任医师胡守业和生命学院博士生田文为该论文共同第一作者。西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室和生命学院为该论文的第一和通讯单位，西安交通大学附属红会医院为共同通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省科技创新团队、陕西省杰出青年基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费专项资金、西安交通大学分析测试共享中心的支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-45652-x