2024年1月22日，北京大学邱义福团队在Immunity 在线发表题为“Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging”的研究论文，该研究发现2型细胞因子信号缺乏能够加速衰老，相反，白细胞介素-4 (IL-4)-STAT6途径保护巨噬细胞免于衰老。

在机制上，激活的STAT6通过同源重组和Fanconi贫血途径促进DNA修复相关基因的表达。相反，STAT6缺乏诱导细胞核DNA释放到细胞质中，从而促进组织炎症和机体衰老。重要的是，该研究证明了IL-4治疗可以防止巨噬细胞衰老，并在一定程度上改善老年小鼠的健康寿命，其程度与抗衰老治疗相当，并且在联合使用时具有进一步的附加效应。总之，该研究支持2型细胞因子信号保护巨噬细胞免受免疫衰老，从而具有改善健康衰老的治疗潜力。

细胞衰老是一种不可逆的生长停滞状态，是对各种压力的反应，是衰老的标志。衰老的一个常见的潜在原因是DNA损伤的积累随着生物体年龄的增长，各个器官和组织中衰老细胞的数量增加，并且由于这些衰老细胞获得衰老相关的分泌表型(SASP)，它们释放出更多的促炎细胞因子，从而驱动慢性炎症，以及改变细胞外基质(ECM)蛋白的机械特性的基质重塑因子，从而使组织变硬，降低微环境的粘弹性功能。因此，靶向SASP的治疗被认为是逆转或减轻细胞过程中衰老相关功能障碍的潜在机制，但尚未实现。

同样，在动物模型中，通过遗传和药理学方法消除衰老细胞已被证明可以延长寿命并减轻疾病表型，这是一种原理证明，为这种方法在广泛的衰老相关疾病的临床转化带来了希望。鉴于全球老龄化人口的增加，迫切需要确定能够在系统水平上支持健康老龄化的治疗方法，因此，人们对了解SASP的分子和细胞基础产生了浓厚的兴趣。

免疫系统有适当的机制来监测衰老细胞的存在并根除它们。衰老细胞被细胞毒性T细胞或自然杀伤细胞(NK)杀死后，分泌的趋化因子如C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)和CXC基序趋化因子配体14 (CXCL14)促进巨噬细胞的募集，吞噬死亡细胞。然而，随着年龄的增长，免疫系统变得受损，导致细胞数量和定性反应减少，因此，清除非免疫衰老细胞的能力受损，免疫细胞也会发生衰老，这种衰老的免疫细胞也会分泌大量的SASP因子，进一步推动组织损伤和衰老。尽管它对免疫监视和组织稳态有影响，但免疫衰老的分子基础一直难以确定。

机理模式图（图源自Immunity ）

该研究检测了2型细胞因子信号的缺乏是如何导致小鼠组织损伤、身体功能受损和加速衰老的。研究发现这种表型主要是由白细胞介素-4 (IL-4)-STAT6信号传导减少引起的，这种机制使巨噬细胞更容易衰老，因此，维持DNA修复蛋白表达的能力降低，特别是同源重组(HR)和范可尼贫血(FA)途径中的DNA修复蛋白。STAT6还被发现抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)和E2因子1 (E2F1)之间的相互作用，使细胞凋亡。重要的是，该研究支持增加肝脏中IL-4的产生可显着改善老年小鼠的身体健康和工作记忆，这表明促进IL-4分泌可能是延长健康寿命和治疗各种衰老相关疾病的一种机制。

北京大学未来技术学院2020级硕博连读生周炤为本文第一作者。北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福教授为本文通讯作者。北京大学姚静斐博士和吴冬梅博士对本研究作出重要贡献。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00026-8