1月10日，北京大学张宏权研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Focal adhesions Kindlin-1 and Kindlin-2 affected by epigenetic modifying in hepatocarcinogenesis”。本研究探讨了Kindlin-1和Kindlin-2的遗传和表观遗传因素是否影响肝癌表型，为开发肝细胞癌的潜在治疗靶点提供了依据。

研究背景

肝癌（liver cancer）是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状。临床上一般采取西医的手术、放化疗与中药结合疗法，但晚期患者因癌细胞扩散而治愈率较低。

研究过程

研究人员首先分析了中国人群Kindlin-1基因外显子7 (C>T, rs202037230)、外显子11 (C>T, rs2232074)和外显子3 (A>G, rs16991866)的等位基因频率，并与已报道的高加索和非洲人群进行了比较。 随后，研究人员分析了中国人群外显子11 (C>T, rs777658527)、外显子7 (G>A, rs2357947)和外显子4 (T>A/T>C/T>G, rs62003529)三个功能性SNP的Kindlin-2基因等位基因频率，并与已报道的高加索和非洲人群进行了比较。

图1：黏着斑(Kindlin-1和Kindlin-2)基因的遗传多态性

之后，研究人员比较了中国健康受试者和肝癌患者的临床特征，并对肝癌患者的血清AFP水平进行了Kindlins基因分型分层分析。研究人员进一步比较了健康受试者和肝癌患者在TSS上游CpG位点的甲基化水平。然后, 研究人员将DNA甲基化检测扩展到整个基因组, 以比较健康受试者和肝癌患者的基因分型。

研究结果

结果表明，中国人rs2232074中Kindlin-1、rs2357947中C T和Kindlin-2的等位基因频率与白种人和非洲人群有显著差异（均p<0.01）。这些结果支持了肝癌流行病学发病率存在显著种族和地理差异的观点。然而，在中国健康受试者和肝癌患者之间，Kindlin-1和Kindlin-2基因的分布频率没有显著差异，这表明在相同的遗传背景人群中，遗传因素可能不参与肝癌的发生。

图2：中国健康受试者（n=116）和肝癌患者（n=241）的临床特征

如图2C所示，CpG基因座的数量密集分布在TSS±540 bp的Kindlin-1基因范围内，分别为6（-540 bp）和31（+540 bp）。如图2D所示，CpG位点的数量密集分布在TSS±540 bp的Kindlin-2基因范围内。这些结果表明，这两个基因的TSS附近密集存在CpG位点，可能为DNA化学修饰调节基因表达提供了基础。

结果还表明，Kindlin-2基因启动子区甲基化程度可能不参与肝癌的发生和发展。

另外，在Kindlin-1基因的三个功能性SNP中，包括外显子7（C>T，rs202037230），外显子11（C>T，rs2232074）和外显子3（A>G，rs16991866），肝癌患者野生型纯合基因型的DNA甲基化水平显著高于健康受试者（p<0.01），在肝癌患者中未观察到Kindlin-1基因型对DNA甲基化的显著影响。同样，尽管患者之间没有显著差异，但肝癌患者的Kindlin-2基因（包括外显子11（C>T，rs777658527），外显子7（G>A，rs2357947）和外显子4（T>A/T>C/T>G，rs62003529））的DNA甲基化水平显著高于健康受试者（p<0.01）。当前结果显示，男性（n=116）的DNA甲基化水平高于女性（n=15，p<0.05），这与男性肝癌患者人数较多（总n=131）一致。这些结果表明，由Kindlins的DNA甲基化引起的表观遗传修饰与肝癌发生有关。

研究结论

综上所述，在相同遗传背景的中国人群中，Kindlins的表观遗传修饰可能参与了肝癌的发生，而非遗传因素。因此，调节Kindlins的DNA甲基化水平或是抗肝癌药物治疗的潜在靶点。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1517