2024年3月18日，中山大学匡铭、许丽霞、谢宇斌及Lai Jiaming共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“FASN-mediated fatty acid biosynthesis remodels immune environment in Clonorchis sinensis infection-related intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现FASN介导的脂肪酸生物合成重塑华支睾吸虫感染相关肝内胆管癌的免疫环境。该研究发现华支睾吸虫感染与ICC 患者的总体生存和免疫治疗应答显著相关。脂肪酸的生物合成和催化长链脂肪酸合成的关键酶FASN的表达在感染的icc中显著富集。用产生的排泄/分泌产物(ESPs)处理的ICC细胞系显示出 FASN和游离脂肪酸的升高。

肿瘤细胞的代谢改变与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage-like, TAM-like)的富集和T细胞功能受损密切相关，从而导致免疫抑制微环境的形成和肿瘤的进展。空间转录组学分析显示，与非华支睾吸虫相比，华支睾吸虫感染的ICC中恶性细胞与TAM样巨噬细胞的并列性更紧密。重要的是，FASN抑制剂显著逆转了免疫抑制微环境，并增强了华支睾吸虫ESPs处理ICC 小鼠模型的抗PD-1功效。该研究揭示了华支睾吸虫感染的ICCs的代谢特征和免疫微环境，并强调了FASN抑制剂与免疫疗法的联合治疗是治疗华支睾吸虫感染的ICCs的有希望的策略。

肝内胆管癌(ICC)起源于肝内小管和两条肝管，是第二常见的原发性肝癌，具有高致死率。近40年来，ICC的发病率和死亡率呈上升趋势。患者通常被诊断为晚期，生存时间不到一年。除化疗外，一些ICC患者也可选择靶向治疗，但这些靶向治疗的有效性受到获得性耐药的限制。近年来，PD-1/PD-L1定向免疫治疗已被证明可以提高一线化疗的有效性，但这种改善是有限的。

华支睾吸虫感染已被国际癌症研究机构(IARC)列为明确的I类致癌物，并被广泛认为是胆管癌的危险因素。华支睾吸虫感染患者胆管癌的发病率为5.5% ~ 12.2%，是未感染患者的6 ~ 10倍。全世界大约有151500万人感染了华支睾吸虫，其中中国有1300万人，主要分布在广东和广西等东南部省份。众所周知，华支睾吸虫产生的排泄/分泌产物(ESPs)在宿主-寄生虫相互作用中起重要作用，从而促进ICC肿瘤的发生。这些产物在ESPs中的多种生物学和病理功能，如糖代谢、解毒和致癌作用。ESPs可能通过调节组蛋白乙酰转移酶诱导胆管癌[10,11]，参与晚期管周纤维化的发病机制。然而，华支睾吸虫感染对ICC患者预后的临床影响及其潜在的分子特征在很大程度上仍不清楚。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

肿瘤细胞的代谢紊乱导致多种下游改变，可导致免疫逃逸。细胞代谢的重编程导致特征性代谢表型，可用于患者的早期诊断和治疗选择。多种脂质代谢产物，如ω-3多不饱和脂肪酸和胆汁酸在ICC中增加，并在促进肿瘤的发生和发展中起重要作用。然而，ICCs的代谢变化，特别是在华支睾吸虫感染下，还没有很好的定义。

该研究证明了华支睾吸虫感染的ICC的总生存率和对13种免疫疗法的反应明显低于未感染的ICC。通过对基因组特征、肿瘤代谢特征和免疫微环境的综合多组学分析，观察到华支睾吸虫感染的ICCs中脂肪酸生物合成途径及其关键酶FASN显著上调。恶性肿瘤细胞代谢改变可诱导肿瘤相关巨噬细胞样(TAM-like)细胞极化，损害T细胞促进ICCs生长和逃避免疫监视的细胞毒性能力。该研究进一步揭示了一种潜在的治疗方法，即FASN抑制剂Cerulenin与抗PD-1联合治疗华支睾吸虫感染ICC的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.03.016