2月20日，德国研究人员在《自然医学》（nature medicine）发表文章介绍了一例干细胞移植后治愈的艾滋病患者——“杜塞尔多夫病人”。《中国医学论坛报》特别邀请北京协和医院感染内科李太生教授团队，探讨干细胞移植对艾滋病治愈的前景等问题，以期帮助广大医生了解国际前沿进展，拓宽临床思路。

自1981年全球首例AIDS患者的报道，艾滋病的防治已经走过了40余年，“鸡尾酒疗法”不断迭代更新、趋于成熟，使艾滋病从曾经“谈艾色变”的不治之症成为一种可防可控的慢性疾病。目前高效抗反转录病毒疗法（HAART）已实现了HIV感染者的长期病毒学控制，使其预期寿命延长、生存质量提高，但全球众多艾滋病学者始终致力于HIV感染者功能性治愈的目标的探索和研究。

“杜塞尔多夫病人”

2023年2月20日，《自然医学》（nature medicine）报道了“全球第5例被治愈的艾滋病患者——杜塞尔多夫病人”，也是正式报道的第3例HIV治愈患者。

“杜塞尔多夫病人”是一名53岁男性艾滋病患者，2011年患上了急性髓系白血病（AML-M2），2013年他接受了携带纯合CCR5Δ32突变的女性干细胞供者的骨髓移植，随后维持了近6年的ART治疗，停药后随访4年内未发现HIV活跃复制的迹象。从“柏林病人”“伦敦病人”“纽约病人”到“希望之城”，一例例成功的案例让人们看见了艾滋病治愈的希望。

这些患者无一例外因白血病或淋巴瘤接受了CCR5Δ32突变干细胞移植，除“纽约病人”采用CCR5Δ32突变型脐血干细胞移植，其他病人均接受骨髓CCR5Δ32突变型造血干细胞移植。与既往的治愈者相比，尽管合并的血液系统肿瘤及化疗方案、骨髓移植预处理方案、移植物抗宿主病的程度、供受体性别的不匹配、ART维持和停用的时机等方面有所差别，但其相同之处，也就是完全治愈的要素，需要同时满足：① 供体的配型相合且携带CCR5Δ32纯合子基因突变；② 移植后未出现严重的移植物抗宿主病；③ 体内CXCR4（HIV识别靶细胞的另一辅助受体）的HIV病毒株始终未活跃。

干细胞移植“治愈”HIV的困境

HIV入侵人体靶细胞时, 不仅需要与细胞表面的CD4 糖蛋白分子结合，还需要与细胞上两个重要的辅助受体分子CCR5或CXCR4结合, 二者如同靶细胞大门上的门锁，共同组成被HIV识别并打开进入细胞的门户。

上述的几例治愈者所接受供者携带的CCR5Δ32突变，指的是CCR5基因编码区域发生32个碱基缺失，导致不能编码正常CCR5蛋白，HIV失去了识别细胞的辅助受体，故而不能入侵靶细胞。但是，人群中携带CCR5Δ32基因突变尤其是纯合子突变的概率极低，携带率最高的北欧人群中也仅有1%为纯合子突变，在中国人群中仅有约3%携带CCR5Δ32突变，且均未检测到纯合子突变。

然而，并非与纯合子的幸运匹配便可高枕无忧。2014年报道的1例患者也接受了CCR5Δ32纯合突变供者的干细胞移植，但其在停止ART后出现了HIV RNA反弹。其原因为移植前受者存在低频CXCR4嗜性病毒，病毒可通过嗜性转变而产生免疫逃逸；即移植前病毒嗜性以R5嗜性为主，移植后变为以XR4嗜性为主。而对于这一点，我们团队2014年发表在《艾滋病》（AIDS）杂志上的研究表明，中国HIV感染者中感染X4嗜性病毒比例很高，这表明CCR5Δ32突变干细胞疗法对于部分中国患者可能无效。“杜塞尔多夫病人”的问世诚然令人振奋，证明了HIV的干细胞治疗的值得推进并持续探索。

然而从孤立性病例报告到临床实践的应用尚需扫清众多阻碍与困难。一方面，干细胞移植本身是一种高风险疗法，对无骨髓移植需求的HIV感染者进行移植无疑是舍本逐末。此外，由于CCR5Δ32的天然基因突变率极低，故而通过基因编辑技术沉默CCR5表达的技术手段逐渐兴起，但随着研究的深入发现CCR5Δ32基因可能导致机体与部分病毒感染的易感性增加。另一方面，干细胞移植后消除病毒储存库、阻止病毒学反弹的关键问题依然存在，如经过CCR5Δ32的HSCT后回撤ART的时机，CCR5Δ32杂合子对HIV病毒储存库的影响程度，干细胞移植前的预处理方案以及移植细胞的阈值等等。

以“功能性治愈”为目标

考虑到单个患者的高昂医疗费用、移植的高风险和技术手段的要求等代价，干细胞移植或基因治疗尽管现阶段难以普及和推广，但其强劲的潜力有望成为将来HIV治愈的突破口和重要研究方向。规律、优化、适合国情的抗病毒疗法使得HIV感染者的预期寿命不断延长、AIDS相关性事件日益减少，HAART抗艾滋病的“主流”地位难以撼动，是现阶段治疗HIV感染最有效的手段。这也使得HIV感染者逐渐面临因生存期的延长而应运而生的老龄化问题，包括心血管、肾脏、骨质、代谢、神经、精神疾病等新问题和新局面。

由于长期潜伏存在的病毒储存库、持续存在的慢性炎症状态等机制，我们距离HIV完全治愈还有很长一段路要走。在这种情况下，功能性治愈是2011年提出的退而求其次的目标，即停止ART治疗后，患者体内的病毒载量仍控制在检测下限，且CD4+ T淋巴细胞的数量和机体免疫功能维持正常的状态。全球的研究者不懈地进行尝试和探索，提出了许多有前景的治疗方案，包括病毒储存库活化-清除、免疫治疗、基因治疗、T淋巴细胞治疗、中和抗体、联合使用免疫调节剂等策略，有望将来为HIV治疗提供更多的可能性。

现阶段艾滋病防控和治疗的进展和管理模式的变更，与不断“与时俱进”的新要求相磨合和精进。推广HIV感染者的全程综合管理的理念和举措，在全球AIDS防控和治疗工作者的共同努力之下，我们坚信攻克和终结AIDS的目标得以早日实现。

来源：中国医学论坛报https://mp.weixin.qq.com/s/7L3cQIFFtsmqJDbkL9sBsQ