目前，随着医学技术的不断突破以及靶向药物的推陈出新，我们已经迎来了精准医疗时代。其中，PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂因其能够从基因层面杀灭肿瘤细胞而极大地推动了肿瘤精准治疗，这类药物也已经成功用于卵巢癌、前列腺癌和腹膜癌等多种癌症，使越来越多的患者从中受益。

为了精准发挥PARP抑制剂的应用疗效，患者需要首先接受基因检测来判断是否适合使用这类药物。得益于基因组学的快速发展，多种基因检测项目能够成功筛选出PARP抑制剂的潜在获益人群，同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）相关基因变异检测是其中最重要的检测项目之一。

同源重组修复（HRR）定义

在日常生活中，多种环境因素和生理因素会引起人体细胞内DNA损伤。同时，人体也拥有多种生理机制可进行DNA损伤修复，保护基因组稳定。DNA损伤类型主要包括单链损伤、双链损伤等。HRR是针对DNA双链损伤的重要修复方式之一（图 1）。

 

图1 DNA损伤和修复机制以及PARP抑制剂的作用机制

当HRR相关基因发生致病变异时，基因组DNA损伤累积会出现缺陷症状，增加肿瘤发生的风险，加快肿瘤恶化的进程以及改变肿瘤的耐药情况。PARP抑制剂是一种基于“合成致死”的新型靶向药物，该药对肿瘤细胞DNA单链损伤修复具有显著的抑制作用，若肿瘤细胞同时存在针对DNA双链损伤修复的HRR缺陷，那么，肿瘤细胞内的两条DNA损伤修复通路将同时“关闭”，最终达到杀灭肿瘤细胞的目的[1]。

因此，PARP抑制剂对携带HRR致病变异的肿瘤细胞具有显著的杀伤作用。随着PARP抑制剂相关临床试验推进，FDA已正式批准奥拉帕利（PARP抑制剂）用于治疗携带HRR致病变异的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。

同源重组修复（HRR）相关基因   

HRR是一条涉及多个步骤的、由多种基因共同参与的复杂信号通路，其中，BRCA1/2 是HRR通路的关键基因（图 2）。若 BRCA1/2 基因发生致病变异，将导致蛋白失去功能，引起HRR缺陷。此外，通路中的其他基因发生致病变异，也会引起HRR缺陷，导致基因组不稳定。其他常见的涉及HRR通路的基因还包括 ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、RAD51C、RAD51D 等。

图2 同源重组是一种涉及许多基因的复杂过程

       

HRR相关基因致病变异在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中发生率约为20%～30%（图3）。除 BRCA1/2 基因外，其他HRR相关基因致病变异发生率约为10%。HRR相关基因致病变异检测能进一步有效挖掘PARP抑制剂的获益人群，将人群获益率提升至30%。即使无 BRCA1/2 基因致病变异，其他HRR相关基因变异的患者仍存在对PARP抑制剂治疗获益的机会。

图3 中国人群卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌患者中HRR基因变异分布情况[2-4]

   

同源重组修复（HRR）相关基因变异检测的临床意义

   

NO.1

遗传风险管理

NCCN推荐HRR相关基因变异检测适用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的遗传/家族高风险评估（图 4）。HRR相关基因变异检测能提高致病性/疑似致病性变异的检出，有利于高效地管理高风险家庭成员，尤其对未检出 BRCA1/2 致病性/疑似致病性变异但个人病史或家族史提示遗传易感性的个体。

图4 NCCN推荐HRR相关基因变异检测用于遗传风险管理[5-6]

   

NO.2

指导治疗方案

HRR相关基因变异与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的PARP抑制剂、铂类药物治疗有效性密切相关，对肿瘤患者血液和/或肿瘤组织进行HRR相关基因变异检测有助于更好地判断预后、选择靶向药物和化疗方案。

复旦中山检验科开展血液HRR相关基因变异检测项目

为了更好地服务临床，切实解决临床需求，复旦大学附属中山医院检验科依托上海市临床重点专科建设项目开展“HRR相关基因变异检测”项目（表 1），该检测覆盖了NCCN指南推荐的HRR相关基因。

本检测项目仅需采集外周血，具有安全、简便、无创等显著优势。采用二代测序联合多重连接依赖探针扩增技术，能同时检测多个基因区域的多种类型的变异。根据检测结果能进一步拓展PARP抑制剂治疗的获益人群，同时有利于遗传性肿瘤的甄别，助力肿瘤精准治疗和精准预防。

表1  HRR相关基因变异检测具体信息

为保证项目的规范开展，我科配备了各类专业人员，有检验技术人员、生信分析人员、遗传学博士以及临床医师。同时，实验室也建立了严格的质量控制体系，确保每一份检测结果的准确性。我科也可协助临床医生为患者在项目检测前后提供遗传咨询服务。

复旦大学附属中山医院检验科采用二代测序技术平台，开展HRR相关基因检测，助力临床精准诊疗。

   

来源：检验医学网