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防重症、护器官,新冠感染多系统合并症的处置之道

2023-03-13 12:42:55来源:医学界感染频道

中国疾控中心2023年2月25日最新发布的《全国新型冠状病毒疫情情况》[1]提示,自2022年12月我国调整新冠防控政策后,各省份报告人群新冠病毒核酸检测阳性数及阳性率呈现先增加后降低趋势,阳性人数12月22日达到高峰(694万)后波动下降,2月23日降至12738,检测阳性率虽然自高峰(29.2%)波动下降至1%~2%,但基于中国庞大的人口总数,新冠病毒的影响仍不能忽视。

已有证据提示,新冠病毒除影响肺部外,还会引发多系统损伤,如何在临床实践中,通过合理治疗多系统损伤,降低重症和死亡风险,是目前新冠相关研究所关注的重点之一。

关注危险因素,

这些患者应警惕重症可能

虽然国内外证据均显示目前主流的新冠病毒毒株——奥密克戎变异株肺部致病力明显减弱,但仍有部分患者会在发病5~7天后出现呼吸困难和(或)低氧血症,严重者还会出现呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍、中枢神经系统受累等多系统损伤表现 [2]。

对于大于65岁(尤其是未全程接种新冠病毒疫苗者),具有高血压、糖尿病、慢性肺部疾病、维持性透析等慢性疾病者,免疫功能缺陷,肥胖,晚期妊娠和围产期女性等人群更高危人群,更应关注其进展为重型/危重型的风险。

如何及早发现患者的重症风险?以下检验指标可以作为参考:

  • 活动后低氧,轻微活动后指氧饱和度<94%。

  • 外周血淋巴细胞计数进行性降低或外周血炎症因子如白细胞介素-6、C反应蛋白明显升高。

  • D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高。

  • 组织氧合指标如指氧饱和度、氧合指数恶化或乳酸进行性升高。

  • 胸部电子计算机断层扫描(CT)显示肺部病变明显进展。

追根溯源,

新冠为何会带来多系统损伤

由以上指标可以发现,新冠病毒感染带来的并不仅是肺部病变,对组织氧合、凝血功能等多系统都会产生影响。研究已经发现,虽然肺部是新冠病毒复制最多的部位,但在胃肠道、心脏、骨骼肌、肝、肾等都可以发现病毒复制[3]。此外,越来越多的证据表明,新冠病毒会入侵多种组织细胞,导致器官受损,包括心肌间质细胞在内的不同组织中均可以发现病毒颗粒[3,4]。

从多系统损伤机制来看,病毒复制过程中,3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CLpro)通过剪切脑血管内皮NEMO蛋白(NF-κB必需调节蛋白),导致血管内皮细胞凋亡,加重器官受损[5]。而3CLpro剪切的非结构蛋白会导致更多的细胞因子生成,增强炎症反应 [6]。器官受损和炎症风暴引发的呼吸衰竭,急性肺心病、休克、肾功能不全,凝血功能紊乱、血栓形成等会造成多器官功能障碍综合征,从而增加了患者的重症和死亡风险。

双管齐下,

及时应对多系统损伤

在诊疗方面,国家卫生健康委会同国家中医药局于1月13日发布的《新型冠状病毒感染重症诊疗方案(试行第四版)》[7]针对新冠病毒感染的多系统合并症提出了多种应对策略。

  • 抗病毒治疗。推荐药物包括奈玛特韦片/利托那韦组合包装、阿兹夫定片、莫诺拉韦胶囊。其中奈玛特韦片/利托那韦组合包装用于发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。

  • 免疫治疗。推荐药物包括糖皮质激素及白介素6抑制剂。

  • 抗凝治疗。重症患者无禁忌证的情况下应给予治疗剂量的低分子肝素或普通肝素。当发生血栓栓塞时,按照相应指南治疗。

  • 呼吸支持。相关策略包括根据病情进行俯卧位治疗、鼻导管或面罩吸氧、经鼻高流量湿化氧疗(HFNC)或无创正压通气(NIV)、有创机械通气、体外膜肺氧合(ECMO)。

  • 循环支持。包括严密监测循环状态,根据病情给与血流动力学支持(如血管收缩药物)、抗心律失常药物等,正确处理各种不同类型的休克。

  • 营养支持。尽早进行营养风险评估并启动肠内营养。

  • 肾脏支持。发生急性肾损伤时积极寻找病因,在纠正病因的同时根据病情选择包括连续性肾替代治疗(CRRT)在内的支持治疗。

  • 镇痛镇静及中医药治疗等。

从以上推荐可以看出,针对多器官损伤的患者应给予治标(不同器官支持)及治本(抗病毒及免疫治疗)、双管齐下的治疗策略。抗病毒治疗抑制病毒复制,同时与免疫治疗一起阻断器官损伤的发生发展,呼吸机辅助通气、CRRT等策略给予不同器官尽可能多的支持。

针对病毒复制及器官损伤的关键靶点3CLpro,目前已有小分子抗病毒药物问世。奈玛特韦片/利托那韦组合包装是我国首个获批的作用于3CLpro的新冠口服药物,研究显示其可以通过减少病毒复制带来的肺部炎症反应及肺损伤、改善血管内皮受损减少感染相关并发症风险等多种机制[5,8]降低患者多器官损伤及重症风险

EPIC-HR研究[9]显示,在感染症状出现3天/5天内使用奈玛特韦/利托那韦组合包装治疗,可较安慰剂降低新冠感染相关住院或死亡风险达89%和88%。

总结

基于中国的人口总数及医疗资源,早期干预、预防具有重症风险的患者,防止其进展至多器官损伤具有重要意义,希望通过合理应用小分子抗病毒药物,让更多的患者不必进展至多系统支持阶段,从而做到在节省医疗费用的同时,更好地保障人民健康。

 

参考文献:

[1]全国新型冠状病毒感染疫情情况.中国疾病预防控制中心 (chinacdc.cn)

[2]《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》

[3] Dorward DA, Russell CD, Um IH, et al. Tissue-Specific Immunopathology in Fatal COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(2):192-201.

[4] Tavazzi G, Pellegrini C, Maurelli M, et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2020;22(5):911-915. 

[5]Wenzel J, Lampe J, Müller-Fielitz H, et al. The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nat Neurosci. 2021;24(11):1522-1533. 

[6]Li Y, Xu Z, Lei Q, et al. Antibody landscape against SARS-CoV-2 reveals significant differences between non-structural/accessory and structural proteins. Cell Rep. 2021;36(2):109391.[7]《新型冠状病毒感染重症诊疗方案(试行第四版)》

[8]Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021;374(6575):1586-1593.

[9] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(15):1397-1408.

来源:医学界感染频道https://mp.weixin.qq.com/s/tn9nTwh5q-lm8bPuty89aQ