包括乳腺肿瘤在内，肿瘤的组织学分类一直在不断发展中。不管分类方案怎么变，乳腺恶性肿瘤中最常见的病种仍是非特殊类型浸润性癌（即此前所称的浸润性导管癌）和某些相对常见的特殊类型浸润性癌（如小叶癌、黏液癌、微乳头状癌等）。随着研究的深入及大家对相关病种意识的提高，某些非乳腺独有、或更多见于其他器官的罕见原发肿瘤也得到了越来越多的关注，其中某些瘤种发生于乳腺时，具有独特治疗和预后意义。

近日，美国堪萨斯大学医学院及阿拉巴马大学伯明翰分校病理专家Wei Shi在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，对某些特殊类型乳腺肿瘤的相关问题进行了详尽介绍，具体如重点临床病理特征、诊断陷阱、相关争议、最近的分子遗传学进展等。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

腺泡细胞癌及微腺性腺病：二者有相关性吗？

由于良性乳腺本就可以有腺泡样分化，因此乳腺发生腺泡细胞癌也就不是什么奇怪的事情了。不过，乳腺的腺泡细胞癌非常罕见。如涎腺腺泡细胞癌一样，乳腺的腺泡细胞癌特点也是浆液性分化、胞质内大量酶原颗粒。

组织学上，乳腺的腺泡细胞癌生长方式多样，自腺泡、微腺样、实性巢状、至单细胞浸润性等均可。一个独特的组织学表现是细胞多边形、并有嗜酸性或稍嗜碱性的颗粒状胞质；不过也常见透明细胞成分，有时还可以透明细胞为主。细胞核圆形、偏位，一般为低级别，但可能会出现不同程度的细胞核多形性，且这种情况多见于实性区。

图1. 乳腺腺泡细胞癌的不同生长方式：（AB）结节状、实性；（CD）浸润性生长，类似浸润性小叶癌；（E）微腺性腺病样生长；（F）部分细胞有显著浆液性分化。

免疫组化方面，乳腺腺泡细胞癌特征性标记是表达低分子量CK和S100。不同程度的表达各种酶可进一步证实其浆液性分化，具体如溶菌酶、α-1-抗糜蛋白酶、α-1-抗胰蛋白酶、淀粉酶。乳腺腺泡细胞癌一般为三阴表型，但罕见情况下也可局灶表达ER及PR。

乳腺腺泡细胞癌的发生机制已有诸多探索。早期有研究对10例乳腺、12例涎腺腺泡细胞癌中的TP53、PIK3CA基因热点突变进行了比较，最终发现乳腺腺泡细胞癌中TP53体细胞性突变的几率是80%，PIK3CA突变的几率是10%。这两者的突变几率和普通的三阴型乳腺癌是非常相近的。相反，该研究中纳入的涎腺腺泡细胞癌中未见上述突变。该结果说明乳腺腺泡细胞癌和涎腺腺泡细胞癌在分子层面可能并无相关性。此外，后续研究中的4个病例中，有2例在腺泡成分、高级别的非腺泡成分中均检出了上述突变。尽管相关研究的病例数较少，还需更大规模研究证实，但相关数据支持这两种成分之间有克隆性相关，也说明低级别腺泡细胞癌有可能出现高级别转化、成为更具侵袭性的经典三阴型乳腺癌。

尽管由于病例较少而相关数据有限，但目前认为，腺泡细胞癌具有中等程度侵袭潜能，罕见淋巴结转移及远处转移。

由于乳腺腺泡细胞癌中常见微腺性腺病样生长方式，且这两个病种都表达S-100，因此引发了二者之间是否有相关性的研究兴趣。早就认识到，微腺性腺病可能存在一个自微腺性腺病、至非典型微腺性腺病或导管原位癌的组织学谱系，说明微腺性腺病可能可以进展为浸润性癌，具体如图2所示。此外，癌发生于微腺性腺病时，良性微腺性腺病和原位癌中存在基底膜，而浸润性癌中的基底膜则出现中断。

图2. 微腺性腺病、并转化为腺泡细胞癌实例。（A）微腺性腺病低倍观，呈分叶状表现。（B、C）图示微腺性腺病中呈浸润性生长的区域，但微腺性腺病的结构仍得以保持。（D）伴显著浸润性生长、而并无腺体形成的区域。（E）中倍镜，示微腺性腺病中腺体周边的显著基底膜。（F）高倍镜，示该例微腺性腺病中显著的细胞学非典型，具体如细胞核增大、核仁明显且多个、核分裂增多。

图3. 微腺性腺病（A、C）及腺泡细胞癌（B、D）免疫组化：二者均弥漫、强阳性表达CK7（A、B）和S-100（C、D）。

此外，由于分子层面的相似性，早期研究也表明微腺性腺病可能是基底型乳腺癌的非特定前驱病变（non-obligate precursor）。最近的研究中，对癌相关的微腺性腺病和腺泡细胞癌进行分子标记比较，发现二者中唯一重复、较高突变的基因是TP53（两种病变中的突变几率分别为75%、88%），而其他检测的体细胞性突变未见显著差异；且该组病变与TCGA中三阴型乳腺癌的病例之间比较也未见显著差异。此外，微腺性腺病和腺泡细胞癌在遗传学上是不同于ER阳性肿瘤或HER2阳性肿瘤的。这些结果都说明微腺性腺病和腺泡细胞癌可能是同一病变谱系中的一部分；加之腺泡细胞癌是低级别的三阴型乳腺癌，其中部分可能进展为高级别三阴型乳腺癌，这更支持微腺性腺病和腺泡细胞癌属于同一谱系的概念。

图4. 同时存在微腺性腺病（A、C）和腺泡细胞癌（B、D）病例中的其他免疫组化指标：IV型胶原染色，可以显示出微腺性腺病周围有基底膜（A），而腺泡细胞癌周围则为阴性（B）；溶菌酶免疫组化在两种成分中均不同程度的存在（C、D）。

低级别腺泡细胞癌的组织学鉴别诊断可能还要注意颗粒细胞瘤和分泌性癌。这三种肿瘤都表达S-100。颗粒细胞瘤的瘤细胞大、多边形，胞质丰富，嗜酸性，颗粒状；细胞核小而形态温和，位置居中。该肿瘤可能来自于Schwann细胞。免疫组化表达CD68也是其特征表现，这是该标记与胞质内溶菌酶非特异性反应所致。常见细胞核表达TFE3和MiTF。不表达CK可进一步帮助鉴别。分泌性癌一般细胞核为低至中级别，瘤细胞常排列呈微囊状、蜂窝状、腺泡样和/或实性岛状。腺泡及微囊内大量的嗜酸性分泌物，类似甲状腺滤泡，这是该肿瘤的特征性表现。此外，乳腺分泌性癌具有特征性的ETV6-NTRK3基因融合。

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参考文献

Wei S. Update on selective special types of breast neoplasms: Focusing on controversies, differential diagnosis, and molecular genetic advances. Semin Diagn Pathol. 2022;S0740-2570(22)00021-1.

doi:10.1053/j.semdp.2022.03.001