为此，本报特邀刘伦旭教授分享LUNGCA研究成果，畅谈MRD检测为肺癌诊疗带来的变革，本文整理访谈精粹，以飨读者。
刘伦旭
现任四川大学华西临床医学院/华西医院常务副院长，胸部肿瘤研究所所长，胸外科学教授/主任医师、博士生导师，国家卫健委突出贡献中青年专家，FRCS（England）（英国皇家外科学院会士）。担任《中国胸心血管外科临床杂志》主编，《Video-assisted Thoracic Surgery》杂志共同主编。
学术兼职：
American Association for Thoracic Surgery（AATS）委员 ，European Society of Thoracic Surgeons（ESTS）国际委员 ，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员 ，中国医师协会胸外科医师分会 副会长/肺外科学组 组长 ，中华医学会胸心血管外科分会 副主任委员/胸腔镜外科学组 组长 ，四川省医学会胸心外科专委会 主任委员 ，四川省抗癌协会肺癌专委会 主任委员。
长路漫漫，肺癌诊疗任重道远
Q1：当前，肺癌诊疗取得了显著进展，您认为现阶段临床医生在肺癌诊疗过程中还面临哪些难题？目前基因检测技术的进步又为肺癌诊疗带来了哪些深刻变革？
刘伦旭教授：近年来随着靶向治疗、免疫治疗的发展，肺癌的诊疗水平显著提升，但肺癌异质性大，瘤体内存在多克隆细胞，而且在治疗过程中还可能发生新的突变或者旁路激活，从而导致耐药等问题。因此，尽管在治疗的前阶段疾病控制率和有效率方面有显著提高，但患者的5年生存率提升还不大，仍不尽如人意，仅约20%。纵览肺癌的诊疗全程，仍有以下四方面问题亟需解决。第一，开展肺癌的早筛查、早诊断、早治疗。绝大部分早期肺癌经单纯手术就可以完全治愈，尽早诊断可以极大提升患者的生存期和完全治愈率。第二，积极研发有效药物。无法手术的患者、单靠手术不能治愈、需结合系统治疗的患者，都需要有效的药物治疗来改善预后。第三，优化中早期肺癌患者的治疗策略。如个体化治疗方案，术后是否应用辅助治疗，术后的疗效评估、复发的监测等都是急需攻克的重点问题。第四，深入研究肺癌的发病机制，为肺癌的诊治提供理论基础，并推动转化研究进程，最终实现患者的临床获益。
通过基因检测可深入了解肿瘤的本质，分析肿瘤的生物学行为，是实现肿瘤精准治疗的基石。近年来，基因检测的飞速发展带来了肿瘤领域的深刻变革，也是现代医学的重大进展和成就。
运筹帷幄，LUNGCA研究探索肺癌精准诊疗
Q2：您开展LUNGCA研究的初衷是想解决哪些临床问题？
刘伦旭教授：传统的肿瘤TNM分期宏观的将患者人群划分为早、中、晚期，基于TNM分期评估手术预后并不精准，比如部分患者虽评估为早期肺癌，但手术切除后却较快复发；部分患者评估为中、晚期肺癌，手术治疗后效果却很好。由此可见，传统的TNM分期存在一定局限性，无法实现个体化的精准评估。
为此，我们设计开展了LUNGCA研究，旨在传统的TNM分期基础上，加入分子基因检测技术，对患者进行更精准的分层和个体化的评估。本研究从肿瘤外科的角度，拟解答以下三方面问题，第一，精准筛选患者，如单纯手术即可治愈的患者、术后需开展辅助治疗的患者等，从而制定个体化的治疗策略，实现病患获益；第二，预测治疗效果，准确预判患者预后，解答病患疑惑；第三，术后定期监测，通过观察微小残留病灶，及时预警，适时干预。
崭露头角，ctDNA动态监测助力肺癌精准治疗
Q3：关于研究的设计，我们注意到现在很多研究是动态监测，从术前、术后到患者复发，而LUNGCA研究检测了术前、术后3天和术后1个月的标本，这样的设计是基于怎样的临床实践考量？
刘伦旭教授：LUNGCA研究纳入400余例患者，围术期LUNGCA-1队列纳入分析330例Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者。LUNGCA-1队列在术前、术后3天、术后1个月进行动态监测，目前已发布的结果显示，ctDNA可以作为预测复发和MRD检测的标志物，且较传统方式更准确。
上述三个时间节点的选择至关重要，术后1个月是最佳检测点，通常在术后1个月左右开始术后辅助治疗，因此这一时间节点处于决策时间窗内，为进一步的治疗策略提供了重要参考。
Q4：LUNGCA试验结果又有怎样的优势？目前LUNGCA研究的进度如何？
刘伦旭教授：约80%的NSCLC患者疾病复发在术后2年内，因此，除围手术期外，LUNGCA研究的动态监测还包括术后间隔3-6个月的定期检测，随访时间长达3年，以期囊括所有可能术后复发的患者。结果显示，MRD检测较传统影像学检查可提早数月预警肿瘤的复发，这为临床争取了尽早干预的时机。同时，研究还发现治疗前后ctDNA动态监测呈现出几种变化模式，从而对治疗的有效性提供依据。近期相关研究结果即将发布，敬请关注。
此外，LUNGCA研究中ctDNA动态监测揭示了患者术后及后续随访过程中新发的基因突变。正如前文所述，肺癌的异质性也体现在疾病进展、药物治疗过程中，肿瘤细胞会发生基因突变，尤其在药物的干预下，部分肿瘤细胞的突变可能性更大。因此，仅行术前的基因检测不能充分评估病情，动态监测可以更好地了解治疗过程及后续随访过程中新发的基因突变，从而指导治疗策略。
携手同行，MRD检测未来可期
Q5：MRD检测在肺癌的诊疗中发挥着越来越重要的作用，请您分享相关经验，您认为应从哪些维度来评价MRD检测？
刘伦旭教授：MRD检测的优势第一在于精准评估预后，相比以往传统TNM分期的概率性评估已有很大提升。第二，其可定期评价治疗疗效，相较既往基于临床经验的疗效判断，MRD检测可以更早更精确地提供相应证据。第三，可动态观察肿瘤细胞的基因突变情况及分子生物学变化，从而指导临床用药。基于MRD检测优势，未来其可能是临床上制定肺癌治疗策略和评估患者预后的重要依据。
Q6：基因检测技术在肺癌MRD的检测方面又存在哪些瓶颈问题，未来需要如何突破？
刘伦旭教授：目前，肺癌MRD检测仍需在提升灵敏度和研发优化策略两方面着力。MRD检测特异度很高，若检测结果为阳性则提示肿瘤的复发。但并非所有的复发患者均能由MRD检测筛选出来，这意味着其灵敏度仍有提升空间。决定灵敏度的因素很多，若肿瘤复发转移时释放入血的ctDNA含量很少则检出概率相对较低，比如脑转移患者较骨转移患者释放入血的ctDNA含量更少，因此，MRD检测脑转移患者的灵敏度较低。LUNGCA研究中使用臻和MinerVa平台，最低检出限可低至0.007%（编者注：国内首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》中提出，用作MRD检测的时候，ctDNA的检出限需要低至0.02%水平），可以追踪不同数量的变异。其次，目前MRD检测是基于ctDNA的突变来判定，而在测序深度、剪切位点及片段、甲基化的改变等方面还需进一步的探索，与其他分子肿瘤相关的检测，如循环肿瘤细胞等检查是否可以进一步融合还需深入研发，从而实现多维度、广覆盖的精准检测。
Q7：您对检测技术的发展、领域内企业又有哪些期待和建议？
刘伦旭教授：LUNGCA研究整合了临床资源和检测技术，二者合力解答了困扰临床多年的诊疗难题，亦为临床实践提供了更多思路和参考。既往血液基因检测的价值仅体现在疾病的诊断方面，如今通过动态监测，发挥了预警疾病复发，助力早期干预，制定治疗决策等作用。期待领域内企业继续创新，研发具有高特异度、高灵敏度的产品，进一步提升精准检测能力。未来，肺癌的诊疗要综合TNM分期，液体、组织活检，基因检测等，积累充足的循证医学证据，通过精准诊疗实现病患最大限度获益。