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 顾军教授|结合国内外最新动态,看泛发性脓疱型银屑病诊疗进展

2022-05-10 10:19:23来源:中国医学论坛报
泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种罕见的皮肤病,不仅严重影响患者生活,还可引发严重并发症,甚至危及生命,其诊治是临床一大难点。今年3月,中国专家制定的《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》(以下简称《共识》)重磅发表[1],为临床提供了重要指导。在近期召开的美国皮肤病学会年会(2022 AAD)中也有数项GPP领域的最新研究数据公布,吸引学术界广泛关注。

本文简要介绍2022 AAD相关研究数据,结合《共识》重点内容,国际联合国内,浅谈GPP诊治现状。欢迎领域内同道交流讨论。

 

顾军 教授

第二军医大学长海医院皮肤科主任医师、教授

同济大学第十人民医院皮肤性病学教研室主任,首席教授

同济大学医学院银屑病研究所名誉所长

现兼任中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会主任委员

《中国中西医结合皮肤性病学杂志》《中国真菌病学杂志》副主编

《中华皮肤科杂志》等6种专业杂志的编委

最新动态

中国专家共识

关于GPP的病情严重程度评估标准和治疗方案,《共识》都给予了明确指引。《共识》指出,GPP医师总体评估(GPPGA)评分系统是目前我国皮肤科临床常用的GPP评估标准,使用更便捷,操作性更强。

在治疗方案上,生物制剂的进展为GPP的治疗带来了新的希望,其也是《共识》推荐的急性期GPP系统治疗主要选择之一。《共识》提到,白细胞介素-36受体 (IL-36R)抑制剂已在急性期GPP患者国际多中心Ⅰ期和Ⅱ期临床研究(包括中国患者)中显示出较好的疗效和安全性。《共识》引用的该Ⅱ期研究——Effisayil -1研究是一项为期12周、双盲、随机、安慰剂对照的关键性试验,前期数据已发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)[2],证实IL-36R抑制剂可有效快速地治疗成人患者的GPP发作。主要终点结果中,接受单剂(900mg)静脉注射IL-36R抑制剂的GPP患者1周时 GPPGA脓疱单项评分为0(即无可见脓疱)的患者比例为54%;关键次要终点方面,43%的患者接受IL-36R抑制剂治疗1周时 GPPGA总分≤1分(即达到皮肤清除/几乎清除)。

2022 AAD中,关于Effisayil -1研究的最新数据以及GPPGA评分系统的可靠性,以下三项研究分别进行了报告。

国际研究进展

【1】Effisayil -1研究亚组分析:IL-36R抑制剂在GPP不同人群的疗效一致[3]

本次公布的最新数据显示,在性别、年龄、种族、白细胞介素-36RN(IL-36RN)基因突变状态等所有预设亚组中,IL-36R抑制剂的疗效均一致,且与整体人群一致。

【2】Effisayil -1研究12周疗效结果:IL-36R抑制剂持续改善GPP临床症状[4]

本研究分析探讨了IL-36R抑制剂GPP患者中12周的疗效。53名患者在第 1 天随机接受单次静脉剂量的IL-36R抑制剂(35名)治疗或安慰剂(18名)治疗。

结果显示,给药组患者(35例)中,第1周时达到GPPGA脓疱单项评分为0的患者比例为61.8%,第12周时的患者比例则为84.4%;第1周时GPPGA总分≤1分的患者比例为50.0%,第12周的患者比例则达到81.3%。

此项数据证实,IL-36R抑制剂可为成人患者的GPP发作带来快速的临床改善,且持续达12周,进一步支持其成为GPP发作的治疗选择。

【3】GPPGA评分的可靠性评价:不同时间、不同人员,评分高度一致[5]

研究者预先挑选了16张图片,包含GPPGA评分系统中各个项目、各个级别(0~4分)的严重程度。20位皮肤科医生和3位专家完成了时间间隔≥10天的两次GPPGA评分,另有6位医生仅完成了一次评分。以同类相关系数(ICC)评价GPPGA评分的一致性。

结果显示,绝大多数(19/20)皮肤科医生和3位专家在不同时间点评分的一致性均为优秀。研究从评分者内部及外部异质性两大维度证实了GPPGA评分系统的高度可靠性。

 

专家和皮肤科医生的评分一致性情况

专家解读

关注“小群体”,着眼未尽之需

GPP是一种罕见却较为严重的皮肤病。根据《共识》,我国GPP的粗患病率为1.403/10万[6]。欧洲罕见和重度银屑病专家网络(ERASPEN)对GPP的定义为:原发性、无菌性、非肢端皮肤泛发肉眼可见的脓疱,可伴或不伴全身性炎症,伴或不伴寻常型银屑病,病程有反复发作(>1次)或持续(>3个月)的特点[7]。临床中,GPP发作除皮肤症状外,常伴全身症状,不仅影响患者健康和生活质量,甚至危及生命。

由于病因及发病机制复杂,GPP现有治疗方案非常有限,迫切需要能够快速解决GPP急性发作症状的疗法。值得强调的是,GPP患者更易出现焦虑、抑郁等心理问题,生活质量负面影响更大,疾病经济负担更沉重。因此,GPP领域的未尽之需亟待重视。

生物制剂蓬勃发展,IL-36R抑制剂带来新希望

关于GPP的病因和发病机制,《共识》结合现有研究证据进行了阐述。GPP是由中性粒细胞介导的固有免疫系统驱动的自身炎症性疾病,主要由IL-36信号通路驱动[8](图1)。GPP发生发展进程中,IL-36诱导产生与炎症性疾病相关的下游炎性细胞因子。下游促炎介质不受控制地产生,并募集中性粒细胞在皮肤中浸润,从而导致GPP的特征性表现——无菌性脓疱、红斑和鳞屑。

 

图1 IL-36的过度激活在GPP的发病机制中发挥关键作用

如《共识》中所述,“随着遗传学、免疫学的发展,近年来脓疱型银屑病临床诊疗手段发生显著变化,特别是生物制剂的使用明显提升了疗效。”基于IL-36信号通路在GPP发病中的关键作用,IL-36R抑制剂应运而生,可抑制IL-36驱动的炎症通路,为广大GPP患者带来了新的希望。

循证锦上添花:IL-36R抑制剂疗效一致且持续

《共识》中提到的IL-36R抑制剂治疗GPP的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究数据均先后发表于《新英格兰医学杂志》[2,9],且IL-36R抑制剂在中国和美国均已被授予“突破性疗法”认定,足见其突破性的临床价值。本届AAD大会中,Effisayil -1研究亚组分析和长期疗效数据的公布,进一步证实了其在不同临床特征人群中疗效的一致性和持续性。

值得注意的是,正如《共识》中引用的国内外相关研究结果——“IL36RN基因可能是GPP最常见的致病基因”;Effisayil-1研究中,无论IL36RN突变状态,IL-36R抑制剂较安慰剂均能显著提高无可见脓疱患者比例,表明其有效性不受IL36RN突变状态影响,适用于广泛人群。12周随访数据显示,其针对急性发作的缓解可持续至12周以后。这些积极结果进一步增强了我们对IL-36R抑制剂疗效和安全性的信心。

此外,GPPGA评分的可靠性评价研究结果也高度契合了我们在《共识》中将其作为GPP病情严重程度评估标准的推荐。

结语:规范化诊治是提升临床整体疗效水平、改善患者预后的关键。《共识》融合了业内专家的经验和意见,充分吸纳了国内外最新循证医学证据,为国内临床提供了兼具先进性和实用性的诊疗规范。诸如IL-36R抑制剂等创新药物在GPP的治疗中不断取得新的数据,也得到了《共识》的推荐。期待随着《共识》的推广和落地,随着各类创新药物的不断进展,临床医生对于GPP的关注和认识能够不断提升,最终令更多患者从中受益!

 

参考文献

[1]史玉玲,顾军,郑志忠,等.中华皮肤科杂志,2022,55(3):187-195.

[2] Hervé Bachelez, et al. N Engl J Med,2021,385(26):2431-2440.

[3] A. David Burden, et al. Efficacy of spesolimab for the treatment of GPP flares across prespecified patient subgroups in the Effisayil -1 study.2022AAD.

[4] Boni Elewski, et al. Sustained treatment effect of spesolimab over 12 weeks for generalized pustular psoriasis flares; results from the Effisayil -1 study.2022AAD.

[5] A. David Burden, et al. Validation of the Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA) scale for assessing severity of GPP.2022AAD.

[6] Feng JN, et al. Epidemiology and disease burden of GPP in urban China from 2012 to 2016 and a systematic review[C/OL]//e-Poster at EADV 30th congress.2021[2021-09-29].https:// www. eadvcongress2021. org/index. php/home/ scientific/ scientific-programme.

[7]Navarini AA, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol,2017,31:1792–1799.

[8]Zhou J, et al. An update on genetic basis of generalized pustular psoriasis (review). Int J Mol Med. 2021;47(6):118.

[9]Bachelez H, et al. N Engl J Med,2019,380(10):981-983.