发病率和流行趋势
NAFLD疾病谱包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），以及非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化。在健康体检人群中，经超声等影像学检测手段确诊的NAFLD群体中NASH可能占15%~30%，而在肝活检证实的NAFLD患者中NASH占比高达50%以上。
NAFLD患者在长期随访中，HCC发病风险主要取决于基线时肝纤维化程度以及有无NASH。NAFL患者HCC发病率极低，NAFLD肝硬化患者HCC发病率则高达10~15人/每1000人年。NAFLD肝硬化与酒精性肝硬化患者HCC发病率相似，但低于活动性丙型肝炎肝硬化和乙型肝炎肝硬化。无肝硬化的NAFL/NASH队列随访报道的HCC发生率很低。
在一项基于25万名美国退伍军人的研究中，NAFLD患者HCC发病率低至0.08/1000人年；
在丹麦的住院NAFLD患者队列研究中，HCC发病率为0.36/1000人年；
日本的一项超声诊断的6506例NAFLD患者随访研究报道HCC发病率为0.43/1000人年；
在美国奥姆斯特德县诊断为NAFLD的居民中HCC发病率为0.62/1000人年；
尤诺斯（Younossi）等发表的一项荟萃分析显示，NAFLD患者HCC发病率为0.44 /1000 人年(0.29~0.66/1000 人年)；
在这些研究中由于没有进行肝活检或无创肝纤维化评估，患者NAFL或NASH的严重程度以及肝纤维化分期并不明确。
近20余年，无论慢性肝病的病因谱如何变化，全球大多数国家和地区HCC发病率都在不断升高。HCC是美国2012至2017年男性和女性发病率及死亡率增幅最大的恶性肿瘤。在DAA广泛应用于治疗丙型肝炎之前，NAFLD、酒精性肝病以及丙型肝炎相关HCC发病率呈直线上升。
在美国肝移植供体注册者以及接受者中，NAFLD相关HCC的占比在过去的20年逐步增加，到2017年增高到18%；每年列入肝移植名单的NAFLD相关HCC新发病例数从2003年的0.05/100000增加到2015年的0.81/100000。
来自亚洲的数据显示，NAFLD患者肝病负担及其相关肝硬化和HCC亦在不断增多，但鲜见我国NAFLD相关HCC流行病学数据。
埃斯特斯（Estes）等基于肥胖和糖尿病的发病趋势，采用动态Markov模型预测美国NAFLD相关HCC年发病人数将从2015年的5160例增加到2030年的12240例，增长幅度达137%。该团队通过此模型预测，2016—2030年，中国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国等其他国家NAFLD相关HCC患者数量将增加47%~130%。
NASH是全球上升速度最快的引起HCC的慢性肝病，2030年全球NASH相关HCC发病率将比2015年大约增加150%。当前HBV和HCV相关HCC占比中下降趋势，预计到2030年NAFLD相关HCC将成为全球许多国家和地区HCC的主要病因，这在女性患者中尤其明显。
02
临床特征和危险因素
尽管大多数HCC都发生在肝硬化基础上，但部分没有肝硬化的慢性肝病患者也会发生HCC。美国多中心研究报告显示，在2000年至2014年期间，12%（605/5144）的HCC发生在没有肝硬化的慢性肝病患者，而在NAFLD中非肝硬化HCC比例大于肝硬化相关HCC（26.3%比13.4%），NAFLD是非肝硬化患者HCC最常见的病因。在NASH相关HCC患者中，没有肝硬化的比例高达20%~50%，而在丙型肝炎等其他慢性肝病患者中该比例在10%以下。NAFLD相关HCC患者就诊时年龄比其他原因HCC患者大5~10岁以上，好发于65岁以上老年人，常合并心血管代谢疾病及并发症，而其HCC往往在更晚期才被确诊。在调整HCC分期、肝纤维化分期、年龄和潜在共病等影响因素后，NAFLD相关HCC是否比其他病因导致的HCC更严重仍有待确定。
男性、高龄、西班牙裔种族、吸烟、饮酒、肝硬化等是各种慢性肝病患者发生HCC的共同危险因素。对于NAFLD患者而言，吸烟、少量饮酒、肝纤维化等均是HCC发生的危险因素，其中肝纤维化分期是NAFLD患者总体生存时间和HCC风险最为重要的预测因素。NAFLD患者HCC发病风险随着肝纤维化进展，特别是肝硬化的发生和肝脏失代偿而不断增高。NAFLD患者肝病和全因死亡率都随着肝纤维化程度的加重而不断增高。
众所周知，胰岛素抵抗和代谢功能障碍是NAFLD的重要发病机制，2020年国际专家小组提出将NAFLD更名为代谢（功能障碍）相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease, MAFLD)。超重或肥胖、2型糖尿病、代谢综合征是NAFLD及其相关HCC的独立危险因素。虽然肥胖会增加许多癌症的发病风险，但肥胖与HCC的联系最为密切。
近期有研究报道，即使在不曾经历过肥胖阶段的瘦人NAFLD中，仍有可能并发HCC以及心血管事件，这些患者尽管体质指数正常，但可能存在腹型肥胖、肌少症性肥胖，其实影像学证实的脂肪肝比体质指数判断的肥胖更能预测代谢紊乱和肿瘤风险。
与其他病因导致的肝硬化相比，2型糖尿病与NASH肝硬化患者HCC风险增加有更强的关联。在NAFLD和糖尿病患者中，有效的血糖控制（糖化血红蛋白下降）与HCC风险降低相关。可以降低2型糖尿病患者HCC风险的药物包括二甲双胍、阿司匹林和他汀类药物，而磺酰脲类药物和胰岛素的使用则有可能增加HCC发病风险。
在NAFLD的发生发展过程中，肝细胞脂肪变相关脂毒性、氧化应激、代谢性炎症、肠道菌群紊乱和免疫监控功能受损、胆汁酸代谢异常等都可诱导肝细胞癌变。这些因素可以解释在无肝硬化甚至无NASH的情况下NAFLD与HCC之间的内在联系。
包括PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突变体的遗传多态性与NASH及其相关肝硬化和HCC风险增加都密切相关，而HSD17B13等基因多态性则与HCC风险降低相关。事实上，这些易感基因的遗传变异与胰岛素抵抗、酒精滥用、HBV和HCV感染等患者脂肪肝和HCC风险增加都相关，目前尚不清楚对NAFLD来说，这些变异增加癌变的风险是否高于其他慢性肝病，或者是否还存在其他基因与环境之间的相互作用。遗传多态性改变仅占HCC风险的一小部分，将遗传变异或多基因风险评分与其他传统危险因素结合到风险预测模型中，仅可能部分改善其预测性能。
03
筛查、监测和防治对策
当存在潜在的治疗方法时，对高危人群进行有效筛查可以为HCC早期诊断提供机会。与其他慢性肝病相比，受NAFLD患者肝硬化前期肝病相关的临床表现、基数巨大的NAFLD群体以及NAFLD筛查模式的限制，在NAFLD患者中筛查HCC面临更大挑战。风险分层和基于风险的监测策略有可能克服这些问题，从而提高NAFLD患者HCC筛查的准确性以及降低HCC的高死亡率。目前，国内外指南都推荐对于NAFLD肝硬化患者筛查HCC，但临床上约30%~50%的NAFLD相关HCC发生在没有肝硬化的患者中。如何在基数巨大的肝硬化前期NAFLD患者中对HCC高风险人群进行有效筛查存在很多困难。至今还缺乏有效的策略能将多种危险因素和肝纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中来评估NAFLD患者HCC风险的软件。由于检测HCC手段的多样性，且不同检测策略的成本和效率差异，采用具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险预测，或将有助于对NAFLD患者HCC的风险分层，并针对不同HCC风险类别人群制定合理且有成本效益的筛查和个体化监测策略。并存的NASH是肝活检证实的CHB患者随访中HCC发生率增加和肝移植需求增高的独立预测因素；对于合并NAFLD的CHB患者应加强体重和代谢紊乱的防控，从而减少HCC的发病风险。
指南推荐
AASLD
由于无肝硬化的NAFLD患者HCC发病率较低（每年小于<1.5%），NAFLD人口基数又很大，美国肝病研究学会（American Association For The Study Of Liver Diseases，AASLD）仅推荐在NAFLD肝硬化患者中进行HCC的筛查。
EASL
而欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）推荐在NAFLD肝硬化患者中进行HCC的筛查，同时也建议在肝纤维化3期或慢性进展期肝病患者中进行HCC的筛查。
AGA
2020年，美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association, AGA)临床实践指南更新委员会委托罗希特·卢姆巴（Rohit Loomba）教授等对NAFLD患者HCC风险进行循证回顾后，就NAFLD患者HCC风险、筛查和干预等关键临床问题提出八条具体推荐意见：
① 所有NAFLD导致的肝硬化患者都应该筛查HCC；
② 肝脏弹性值和肝纤维化4项（FIB-4）等无创纤维化评估指标都提示进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者，应该考虑进行HCC筛查；
③ 无进展期肝纤维化的NAFLD/NASH患者不常规推荐做HCC筛查；
④ 对于NAFLD相关肝硬化患者通过超声筛查HCC时，应对超声评估肝脏结节样病变进行档案留存；
⑤ 当由于重度肥胖、脂肪肝等原因导致超声筛查肝脏结节的质量不佳时，推荐通过CT或磁共振成像增强扫描监测HCC，同时可以检查血液甲胎蛋白；
⑥ NAFLD相关肝硬化患者应该及时戒烟并限制饮酒或戒酒；
⑦ 有HCC风险的NAFLD并进展期纤维化或肝硬化患者，需要通过调整生活方式和相关药物来优化糖尿病和血脂紊乱的管理；
⑧ 对于有HCC风险的进展期纤维化或肝硬化的NAFLD患者，推荐通过改变生活方式、减肥药物、内窥镜或外科减肥手术等措施来有效减轻体重。