本研究旨在揭示 TBP 基因中多聚谷氨酰胺编码 CAG/CAA 重复扩增引起的脊髓小脑共济失调 17 型 (SCA17) 遗传力缺失的遗传因素。具有 >49 CAG/CAA 重复的等位基因是完全外显的，然而，大多数患者携带不完全外显的中间型 TBP41-49 等位基因。

方法：

使用二代测序方法，我们调查了 40 名SCA17/TBP41-54 患者、他们受影响的 (n = 55) 和未受影响的 (n = 51) 亲属，以及一组患有共济失调的患者 (n = 292)。

研究设计和结果总结

结果：

除了 1个患者 (30/31) 的 TBP41-46 等位基因病例外，所有病例都携带与脊髓小脑共济失调 SCAR16（常染色体隐性遗传）和 SCA48（常染色体显性遗传）相关的 STUB1 基因杂合致病变异。未在携带 TBP47-54 等位基因的患者中发现 STUB1 变异。TBP41-46 扩增和 STUB1 变异在所有受影响的家庭成员中共分离，而单独存在 TBP41-46 扩增或 STUB1 变异不会发病。

疾病相关的 STUB1 变异以及 CAG/CAA 重复长度与发病年龄之间的相关性

结论：

我们的数据揭示了 SCA17 发病机制中 STUB1 和 TBP 之间意外的遗传相互作用，并提出了 SCA48 作为单基因疾病的存在对诊断和咨询具有重要意义的问题。他们为中间 TBP 等位基因的不完全外显提供了令人信服的解释，并证明了 SCA17 的双重遗传模式，这是 TBP≥47 等位基因的单基因显性遗传病和中间型扩展的双基因 TBP/STUB1 病 (SCA17-DI)。

 游侠点评：

外显不全就是一个框，解释不了就往里裝。随着测序和科学的探索，已经有一部分的外显不全可以用嵌合、修饰基因、剂量SNP、双/寡基因来解释了。