革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β⁃内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β⁃内酰胺酶，而β⁃内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分β⁃内酰胺酶，保护β⁃内酰胺类抗生素的抗菌活性。
β-内酰胺酶抑制剂
临床上常用的β⁃内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦，前三者含β⁃内酰胺环，为不可逆竞争性抑制剂。
1.克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦
克拉维酸是棒状链霉菌的次级代谢产物，又名棒酸，是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。
舒巴坦和他唑巴坦均为青霉烷砜类半合成β⁃内酰胺酶抑制剂。
三者主要抑制A类（如超广谱β-内酰胺酶，ESBLs；碳青霉烯酶除外）和部分C类（AmpC酶）β-内酰胺酶，对绝大部分B、C、D类酶没有抑制作用。舒巴坦对ESBLs的抑制作用高于克拉维酸。他唑巴坦具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好等优点，对产TEM型ESBLs的大肠杆菌敏感性更高。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。AmpC酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属。
2.阿维巴坦
阿维巴坦结构为三乙烯二胺（DBOs），抑酶作用可逆，能够抑制A类（包括ESBLs和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，KPC酶）、C类和部分D类β-内酰胺酶（如OXA-48），对B类金属酶无效。
3.法硼巴坦
法硼巴坦是新型的硼酸复合物酶抑制剂，在抗菌谱、药物代谢和临床疗效等方面均具有良好特性，在体外可抑制A类和C类β⁃内酰胺酶，对碳青霉烯酶，特别是KPC酶具有良好活性。
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
《β⁃内酰胺类抗生素/β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）》阐述了主要的9种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，包括阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦，较2015年的共识新增了4种复方制剂。
新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床应用
1.头孢他啶/阿维巴坦
头孢他啶/阿维巴坦于2019年5月在我国批准上市。其适应证包括复杂性腹腔感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎、复杂性尿路感染，以及治疗方案选择有限的成人需氧型革兰阴性菌感染。推荐剂量2.5g，1次/8h，输注时长2h，在耐药菌感染尤其是严重耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）和多药耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）感染患者中的疗效显著。
2.头孢洛扎/他唑巴坦
头孢洛扎是第5代头孢菌素类药物，与他唑巴坦联合，增强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性，但对CRE、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌无效。
头孢洛扎/他唑巴坦用于治疗成人复杂性腹腔感染和包括急性肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染，以及成人医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。
3.美罗培南/法硼巴坦
美罗培南/法硼巴坦于2017年8月批准用于治疗包括急性肾盂肾炎在内的成人复杂性尿路感染。
美罗培南/法硼巴坦治疗CRE感染的Ⅲ期临床试验结果显示出临床治愈率高、死亡率低以及肾毒性低等优点。对包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌等在内的革兰阴性菌有广泛体外活性，但对鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌无体外活性。
4.亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦
亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性尿路感染，以及18岁以上医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。
不同情况的呼吸道感染如何选择
根据临床感染的常见致病菌、抗菌药物的作用强度、PK/PD 及不良反应等选择具体品种。
表 1：常见呼吸道感染的药物推荐
临床应用的注意事项
表 2：三者应用时的注意事项
参考文献：
[1].β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识(2020年版)[J].中华医学杂志,2020.
[2]宗辉,孙钰芳,陈思敏,安毛毛,慎慧.β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展[J].中国新药杂志,2022,31(04):343-351.
[3]郭晓龙,崔向丽,李激扬.头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类疗效和安全性比较[J].中国新药杂志,2022,31(07):713-720.