肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是指浸润于肿瘤组织中构成肿瘤微环境的巨噬细胞。在不同的肿瘤微环境下，TAMs可以极化成为两种不同的表型：经典活化型巨噬细胞(M1)和替代活化型巨噬细胞(M2)[6]。二者在对待肿瘤方面具有相反的作用：M1型巨噬细胞可由TNF-α、IFN-γ等诱导而成，分泌IL-6、TNF等细胞因子，抑制肿瘤的生长，具有抗肿瘤作用；而M2型巨噬细胞则可以由IL-4、IL-10等诱导而成，分泌IL-10等细胞因子，具有促肿瘤作用。研究表明，TAMs大多表现为M2型巨噬细胞，通过多种机制促进肿瘤生长、侵袭和转移，促进肿瘤血管形成，抑制肿瘤免疫应答等[7,8]。基于TAMs两种不同极化状态对肿瘤的相关作用，靶向TAMs治疗已成为一种新的肿瘤治疗手段，抑制TAMs在肿瘤中的浸润或者调节TAMs的极化，促进其向M1表型极化和抑制其促肿瘤作用是靶向TAMs治疗的重要方向[9,10]。

01

植物多糖对TAMs的调节作用

植物多糖对TAMs的调节作用主要表现在能够调节TAMs在肿瘤微环境中的浸润和调控TAMs的极化。

(一)植物多糖调节TAMs的浸润

TAMs为肿瘤创造了易于生长和转移的微环境，故可通过调节其在肿瘤组织中的浸润情况来破坏肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的发展。刘丽乔[11]研究发现茶多糖可能通过炎症通路IL-6/STAT3抑制促炎因子的分泌，降低结肠瘤小鼠组织中各种炎性细胞包括巨噬细胞的浸润程度，且高剂量组效果更为显著。植物多糖对TAMs浸润的调节作用并不唯一，茶多糖能够抑制TAMs在肿瘤中的浸润，而硫酸酯化防风多糖(sulphated saposhnikovan by ultrasonic extraction，S-USPS)则可以促进巨噬细胞募集。林华等[12]的Transwell小室迁徙试验结果表示，经过S-USPS干预的人乳腺癌细胞培养上清对巨噬细胞具有更强的募集作用，该作用可能是通过调节趋化因子来实现的，并且S-USPS能促使TAMs向M1型极化。由此可见，S-USPS可以通过调节肿瘤微环境中TAMs浸润的数量和功能发挥免疫监视的作用。

(二)植物多糖调控TAMs极化

除调节浸润外，植物多糖还可以通过调控TAMs的极化来发挥抗肿瘤作用。基于TAMs两种不同表型的作用，植物多糖对TAMs的调控主要有三个方面：促进其向M1型极化，促进M2型向M1型极化和抑制M2型功能。

1．促进TAMs向M1型巨噬细胞极化

由于TAMs具有较高的可塑性，故可将其定向极化为抗肿瘤的M1型TAMs，以达到抑制肿瘤的目的[13]。Chen等[14]通过对从党参中提取到的多糖(Codonopsis pilosula exopolysaccharides isolated from 14-DS-1，DSPS)进行生物活性分析，研究显示较高浓度的DSPS能够刺激巨噬细胞的活化和极化，促进巨噬细胞向M1表型极化，有利于破坏肿瘤生长微环境，抑制癌细胞逃脱免疫监视。具有类似作用的还有玛咖多糖，张猛猛[15]研究发现玛咖多糖作用于M0型RAW264.7巨噬细胞能够促使巨噬细胞由M0型向M1型极化，并且通过TLR2、TLR4等受体激活巨噬细胞。

2．植物多糖促进TAMs由M2型巨噬细胞向M1型转化

研究发现，已极化为M2型的TAMs可逆转为M1型，由此降低TAMs的促肿瘤作用，增加其抗肿瘤作用，为研究介导TAMs免疫抗肿瘤提供新的思路[16]。

Wang等[17]发现，淫羊藿多糖可以逆转TAMs的表型，这种逆转作用能调节肿瘤生长的微环境，恢复外周血T细胞比例，提高免疫功能，有助于免疫抗肿瘤。此外，其他植物多糖也具有相似的作用。例如，进一步研究发现，经玛咖多糖作用后，巨噬细胞在提高IL-6和诱导型一氧化氮合酶mRNA的同时还降低了IL-10和精氨酸酶-1mRNA水平，这表明玛咖多糖可以将M2型TAMs逆转为M1型，并且实验证明这并不是完全的逆转，而是逆转部分的M2型TAMs，有助于维持M1/M2的平衡，这体现了玛咖多糖通过影响TAMs表型转化来治疗肿瘤的潜力[12]。黄容容等[18]发现枸杞多糖活性片段LBP3也具有改变巨噬细胞表型的作用，这可能是其改善荷瘤小鼠肿瘤免疫微环境的关键机制。

3．植物多糖抑制M2型TAMs功能

M2型TAMs能促进肿瘤发展、不利于肿瘤预后，故有学者以此为突破点寻找免疫治疗肿瘤的新靶点[19]。曹娜[20]发现灵芝多糖能够抑制M2型TAMs分泌IL-10，当灵芝多糖的浓度增加时，M2型TAMs的特性则越来越弱，进而表现为其促瘤特性减弱。Shu等[21]通过多方面对竹节参多糖(polysaccharides form Panax japonicus, PSPJ)的抗肝癌免疫刺激活性进行评价，PSPJ可以减少部分免疫抑制因子如IL-10、IL-4的分泌，且对H22移植瘤浸润的总巨噬细胞数没有明显的影响，但会显著减少M2型TAMs的数量，这和玛咖多糖平衡M1/M2比例的作用相似。

02

植物多糖调控TAMs的免疫抗肿瘤作用机制

植物多糖对TAMs的调控作用机制主要是关于植物多糖对肿瘤微环境的改变作用，它能经多种途径影响TAMs相关免疫抑制因子或者趋化因子的分泌，以此来破坏肿瘤微环境，达到抑制肿瘤的目的。植物多糖还可以通过PD-L1/PD-1轴、STAT信号通路等作用机制来调节TAMs的功能，发挥其免疫抗肿瘤作用。

1．通过受体影响TAMs细胞因子的分泌

TAMs表面有多种受体，如TLR受体、CD40等。植物多糖可以通过受体调节细胞因子的分泌，进而调节肿瘤微环境，这些细胞因子会影响肿瘤的产生和发展，逆转肿瘤的免疫抑制[22,23]。

龙婷婷[24]研究发现黄精多糖能够有效刺激巨噬细胞诱导TLR4上调，活化MAPK/NF-κB通路，最终引起细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的分泌，而在使用TLR4阻滞剂或MyD88阻滞剂后，上述效应大多得到明显的抑制，进一步证明黄精多糖经TLR4信号通路的免疫抗肺癌作用。近年来不少研究都发现植物多糖通过TLR4途径调节TAMs以发挥抗肿瘤的作用。如江泽波[25]发现猪苓多糖通过TLR4活化巨噬细胞，将M2型巨噬细胞转化为M1型，其过程可能通过活化CD14信号通路起作用；Zhang等[26]发现黑灵芝多糖也可以通过TLR4受体激活巨噬细胞，提高细胞因子IL-1β、TNF-α等的分泌。

2．通过趋化因子调控TAMs功能

不同表型的TAMs对于趋化因子的表达有所差异。而趋化因子又可以影响TAMs的功能，进而影响肿瘤微环境[27]。有研究表明植物多糖可以调节趋化因子的表达，并为免疫抗肿瘤通路研究提供新的方向。林华等[12]研究了S-USPS对MCF-7细胞趋化因子的作用，结果表明CCL3可能参与S-USPS对MCF-7细胞的招募和驯化巨噬细胞的过程。孙佳[28]发现褐藻多糖通过抑制转录调控因子NF-κB下调M2型TAMs中CCL22的表达，减少其胞外分泌，显著抑制M2型TAMs介导的肿瘤细胞迁移作用和Treg细胞的聚集，且加入外源性CCL22后，细胞的迁移有一定程度的恢复。

3．通过免疫检查点影响TAMs

程序性死亡受体1(PD-1)作为一种免疫检查点是肿瘤免疫治疗的重要靶点之一[29]。PD-1的配体PD-L1在肿瘤微环境中的巨噬细胞上有较高的表达。抑制PD-1能够开启机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答，达到抗肿瘤的目的[30]。抑制PD-L1/PD-1轴和调节肿瘤微环境中PD-L1水平可以影响肿瘤的发展和癌症的治疗[31]。

Bi等[32]发现蛹虫草多糖CMPB90-1可以促进TAMs向M1表型极化和诱导其由M2型向M1型转化，逆转M2型巨噬细胞的免疫抑制效应。在此过程中CMPB90-1下调M2型TAMs中PD-L1的表达，这可能有助于M2型TAMs向M1型转化。于潇[33]研究了TAMs和免疫检查点在膀胱癌中的相互作用，结果表明M2型TAMs高表达PD-1，而PD-1抑制剂则可以促使M2型TAMs转化为M1型，抑制肿瘤生长速度。故通过作用于PD-L1/PD-1轴可以影响TAMs的表型进而达到促/抗肿瘤的作用，而现阶段关于植物多糖针对免疫检查点作用TAMs的研究并不是很多，此方面还有待深入研究。

4．多种信号通路重塑TAMs表型

对TAMs表型的重塑即对TAMs极化方向的调控是一个复杂的过程，受到多种因子和通路的影响。JAK/STAT信号通路、PI3K/Akt信号通路、JNK信号通路以及B7-H3/STAT3信号通路等都可能参与调控TAMs的表型[34]，将TAMs表型重塑为M1型有助于发挥其抗肿瘤作用。Li等[35]发现从秤星树中所提取的新多糖IAPS-2是通过NF-κB、STAT1和STAT3信号通路发挥抗肿瘤作用。IAPS-2可以抑制TAMs中STAT3的磷酸化，同时加强STAT1的磷酸化，从而在体外重新定向TAMs的类型，促进其极化为M1型。Zhang等[26]发现黑灵芝多糖PSG-1通过TLR4介导的NF-κB和MAPK(p38、ERK1/2、JNK3)信号通路诱导巨噬细胞活化，增加NO和TNF-α的分泌，增强M1型TAMs的特性。综上可见信号通路在TAMs极化过程具有重要作用，故在植物多糖对TAMs作用的研究中，对信号通路的研究是十分重要的一环。

03

总结和讨论

肿瘤一直是人类重大疾病研究的重点和热点。随时代发展，传统肿瘤治疗方式中一些弊端逐渐表现出来，手术、化放疗在治疗肿瘤的同时也会损伤机体、抑制抗肿瘤细胞免疫、使肿瘤产生耐药性等，因此有必要发展新的安全有效的肿瘤治疗方法。随技术的发展和对人体免疫系统更加深入的认识，免疫治疗为肿瘤治疗打开了新的大门[36]。TAMs因其两种表型不同的作用效果和作用特点，被视为肿瘤免疫治疗的新靶点。植物多糖主要从调节浸润和调控极化两个方面调节TAMs，通过多种机制作用于TAMs，进而发挥免疫抗肿瘤作用，改善肿瘤微环境，提高机体免疫监视和杀伤肿瘤细胞能力，防止肿瘤免疫逃逸。

植物多糖对TAMs的调控作用为其免疫抗肿瘤和临床用药奠定理论基础，而现阶段的研究尚存在一定问题。目前植物多糖对TAMs的研究主要针对小鼠，人源相关以及临床研究相对较少。由于作用机制的复杂性，许多机制还有待深入研究和发现，比如除常见信号通路外，植物多糖是否还会通过其他通路作用于TAMs，对作用通路的全面研究有助于完善植物多糖的作用机制网络，且对药物作用位点的寻找具有一定意义。还有对于免疫检查点，现已知干扰TAMs上免疫检查点PD-1的表达，可逆转TAMs的表型[33]，而不同植物多糖具体如何作用于TAMs的免疫检查点还尚未可知。

基于植物多糖的免疫抗肿瘤作用，目前其对肿瘤微环境和免疫系统的影响是深入研究的主要方向，可从分子以及基因水平，灵活运用现代科技和网络技术，探究其间接抗肿瘤作用，如运用基因芯片探究多糖作用前后差异基因或运用网络药理学探究其可能的通路及靶点等。TAMs作为肿瘤微环境中的重要组成成分，是免疫抗肿瘤的潜在作用靶点之一，具有重要意义，植物多糖或其衍生物是否可以选择性靶向作用TAMs也是值得研究的方向之一。

现有多种免疫佐剂在肿瘤免疫疗法中发挥重要作用[37]，而植物多糖凭借其种类多、毒性小等特点，在免疫佐剂研发中具有较强优势。目前已有一些植物多糖作为良好的天然免疫佐剂和抗肿瘤辅助药在临床上使用，如香菇多糖等具有良好的应用前景。现有些多糖具有抗肿瘤活性，但因结构复杂、抗肿瘤作用机制不明晰，阻碍了其临床应用的发展，只有深入且全面的研究才能使植物多糖更好的应用于临床，所以对植物多糖构效关系和免疫抗肿瘤活性及机制的研究有助于免疫佐剂以及临床新药的开发，这对人类抵御肿瘤具有重要意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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