上世纪20年代，诺贝尔生理及医学奖得主德国科学家奥托·海因里希·沃伯格发现肿瘤组织更倾向于通过糖酵解方式来获取能量[1]，这个肿瘤代谢机制被称为沃伯格（Warburg）效应。后期经过不断的研究发现，糖酵解和线粒体脂肪酸氧化存在相互竞争作用，这被称之为兰德尔效应[2]，此效应也存在于肿瘤细胞中。2020年10月，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF：13.493）在线发表了题为“Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages”（膳食脂肪通过脂肪组织巨噬细胞中的TLR4/Cxcl10通路抑制结直肠癌细胞的腹膜播散）的一项研究[3]。这项研究证实了高脂饮食（HFD）对肿瘤转移的抑制作用，并揭示了其可能的内在机制。

一、HFD抑制肿瘤转移，提高存活率

该研究通过腹膜内注射结直肠癌（CRC）细胞系MC-38或CT-26建立腹膜转移小鼠模型。实验组与对照组分别使用脂肪含量10％的低脂食物与脂肪含量60％的HFD喂养小鼠。肿瘤接种后第14天和第21天，HFD的摄入明显抑制了附睾脂肪（eFats）、肠系膜、大网膜和肾周脂肪的肿瘤形成。此外，在不改变食物摄入量的情况下，应用HFD明显增加了小鼠的体重，且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。

肿瘤接种后第14天和第21天，与对照组相比，HFD组明显抑制了eFats的肿瘤形成。在不改变食物摄入量的情况下，应用HFD明显增加了小鼠的体重，且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。

在静脉转移模型中，摄入HFD可抑制MC-38细胞的肺转移。然而，在皮下接种肿瘤模型中，HFD的应用不影响MC-38细胞的生长，并且发现使用HFD进行早期7天治疗能够改善腹膜转移小鼠的存活率。

二、 HFD抗癌机制：增强巨噬细胞抗肿瘤作用

1

 

促进M2型巨噬细胞向M1型转化

 

脂肪组织被多种免疫细胞浸润，其中巨噬细胞在调节局部和全身炎症以及免疫状态中起着核心作用。肿瘤微环境中，M1巨噬细胞通过吞噬作用或介导Th1反应有效杀死肿瘤细胞，而M2巨噬细胞通过诱导免疫抑制和Th2反应来促进肿瘤发展，因此，从M2表型转化为M1表型对癌症的有效治疗至关重要。目前已有研究表明，摄入含有高水平饱和脂肪酸的高脂饮食（HFD）可以将脂肪组织巨噬细胞（ATM）从M2类表型（CD11c-CD206+）转化为M1类表型（CD11c+CD206-）。

2

 

增强M1型巨噬细胞作用

 

HFD调节CRC肿瘤微环境，刺激M1巨噬细胞的活化和吞噬作用，进一步促进内脏脂肪中CD4+和CD8+T细胞的募集和激活，从而防止结直肠癌的播散。

HFD促进T细胞从血液迁移到内脏脂肪。该研究发现在缺乏淋巴细胞的裸鼠中，与对照组相比，HFD对CRC细胞的腹膜播散失去了抑制作用。这表明，此抑制作用依赖于淋巴细胞。此外，还发现HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、CD4+和CD8+T细胞的比例，而血液中T细胞比例下降。

HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、CD4+和CD8+T细胞的比例

HFD诱导巨噬细胞来源趋化因子CXCL10表达促进T细胞转移。研究通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子，发现与T细胞浸润和功能有关的是趋化因子CXCL10、CXCL16、CCL8、和CCL2，而 HFD对CXCL10的诱导最为明显。

通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子，在与T细胞浸润和功能有关的趋化因子中，HFD对CXCL10的诱导最为明显

热图显示了CD组与HFD组eFat中差异表达的趋化因子。CD：chow diet(对照组食物)；HFD：high fat diet（实验组高脂食物）；Cxcl10：C-X-C趋化因子配体10；Relative Cxcl10 mRNA levels: Cxcl10 mRNA相对水平；WT:野生型小鼠；Cxcl10-/-: Cxcl10缺陷小鼠。

HFD诱导 Toll 样受体4（TLR4）表达，促进M1类巨噬细胞聚集。根据RNA测序和KEGG富集分析，HFD治疗组eFats中的TLR和吞噬体相关的信号传导通路呈现高度富集的状态。差异基因表达分析表明，HFD治疗可显著诱导TLR4的表达。随后研究证明HFD的治疗可增加肿瘤播种的eFats中TLR4依赖性的M1类巨噬细胞的比例，并减少M2样巨噬细胞的积累，巨噬细胞的总数不发生改变。以上表明HFD调节巨噬细胞激活、T细胞募集和激活以及肿瘤转移播散依赖于TLR4。

(a)HFD组eFats中的TLR和吞噬体相关的信号传导通路呈现高度富集的状态；(b)HFD治疗可显著诱导TLR4的表达。Toll-like receptor signaling pathway：Toll样受体信号通路；Phagosome:吞噬体；Rich factor:富集因子；Top 30 of Pathway Enrichment: 前30个富集信号；CD：chow diet(对照组食物)；HFD：high fat diet（实验组高脂食物）；down regulation:下调；not regulation:不变；up regulation:上调

三、HFD联合化疗协同抑制CRC转移，提高生存率

该研究表明HFD联合化疗药物奥沙利铂（OXP）可以提高肿瘤小鼠生存率。值得注意的是，HFD早期治疗仅7天就达到了与长期治疗相似的效果，这表明HFD治疗的及时性至关重要，作者表示最佳的HFD治疗时间是在手术后立即进行，因为大量的癌细胞可能会在此时间内释放并迅速扩散。此外，HFD与化疗药合用可协同抑制肿瘤转移。该研究表明HFD与5FU对转移性播散的治疗具有协同作用。

HFD和化疗药物（奥沙立铂和5-氟尿嘧啶）在抑制CRC细胞的腹膜播种方面具有协同作用，其联合治疗可显著提高接种肿瘤小鼠的存活率

Percent survival:生存百分比，Days after tumor injection:注射肿瘤后的天数，Time after tumor injection：注射肿瘤后的时间；CD组：一直使用CD（对照组食物）治疗；HFD组：一直使用HFD（高脂食物）治疗；HFD(7)组：仅从注射肿瘤后第1天到第7天使用HFD治疗；CD+OXP组：一直使用CD治疗，同时在肿瘤注射后的第1、5、9天，用奥沙利铂OXP（5.0 mg/kg）进行治疗；HFD+OXP组：一直用HFD治疗，同时在注射肿瘤后的第1、5、9天，使用奥沙利铂OXP（5.0 mg/kg）治疗；HFD(7)+ OXP组：从第1天到第7天用HFD治疗小鼠，同时在肿瘤注射后第1、5和9天用奥沙利铂（5.0 mg/kg）治疗。

小 结

沃伯格效应的存在对肿瘤细胞的生长至关重要，高有氧糖酵解的肿瘤微环境为肿瘤的免疫逃逸、进展起到了重要作用。高脂配方可通过兰德尔效应减少嗜糖效应，为肿瘤患者正常细胞提供能量底物。这篇最新研究表明，HFD能抑制CRC的转移，提高生存率，且与化疗药有协同作用。这提示我们，临床上肿瘤患者应使用高脂配方营养治疗进而获益。

参考文献：

[1] Warburg O, Wind F, Negelein E. J Gen Physiol. 1927 Mar 7;8(6):519-30. 

[2] De Oliveira MP, Liesa M. The Role of Mitochondrial Fat Oxidation in Cancer Cell Proliferation and Survival. Cells. 2020 Dec 4;9(12):2600. 

[3] Wei Xiang, Hongming Miao. Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages.Signal Transduction and Targeted Therapy. 2020 5:239.