此前已有遗传学方面的相关研究表明，纤维腺瘤并非叶状肿瘤的前驱病变。在此基础上，来自新加坡的医学专家对628例成人乳腺纤维上皮性病变进行了基因方面分析，结果表明乳腺纤维腺瘤和叶状肿瘤的基因突变方面有显著不同，且可能可以用于临床诊断。目前相关文章已提前在线发表于美加病理学会官方期刊《Mod Pathol》。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。
研究内容
该研究共计纳入628例成人乳腺纤维上皮性肿瘤的福尔马林固定、石蜡包埋标本，其中经典纤维腺瘤262例（42%），富于细胞性纤维腺瘤45例（7%），良性叶状肿瘤321例（51%）。经DNA抽提、二代测序后对相关信息进行分析，并比较纤维腺瘤和良性叶状肿瘤的突变情况并据此再次复习HE切片。
研究结果
该研究纳入的628例成人乳腺纤维上皮性肿瘤病例，经组织学复习，有3例为交界性/恶性叶状肿瘤，将其排除在外。因此进行突变分析的病例仅为625例。
总体来说，158例（25%）未见突变；检出突变数量分别为1、2、3、4、5、6的病例数分别为213例（34%）、150例（24%）、66例（11%）、24例（4%）、9例（1%）、5例（1%）。相比富于细胞性纤维腺瘤、经典型纤维腺瘤来说，良性叶状肿瘤的突变数量相对更多，三者平均分别为1.18、1.03、1.79（p<0.001），而经典纤维腺瘤和富于细胞性纤维腺瘤的突变数量差异未见统计学意义（p=0.247）。就癌驱动基因方面进行分析，良性叶状肿瘤的基因改变数量也高于纤维腺瘤（p=0.008）。
进一步分析表明，纤维腺瘤和良性叶状肿瘤的具体突变基因也是有区别的。简单说来，MED12突变比例在良性叶状肿瘤中最高，且高于经典型纤维腺瘤和富于细胞性纤维腺瘤。进一步分析了其他6个基因（TERT启动子、RARA、FLNA、SETD2、RB1、EGFR），也有相同结果。经典型纤维腺瘤和富于细胞性纤维腺瘤除PIK3CA、MAP3K1突变方面有差异外，其他相关突变比较未见显著差异。统计学分析表明，MED12突变与TERT、SETD2、RARA、EGFR的突变之间有显著相关性。更多统计学细节详见原文。
图1. 相关病例突变分析具体数据。
根据上述基因分析结果，对部分病例（n=128）进行组织学复阅，有6例（4.7%）组织学意见有了相应改变。具体来说，3例由经典型纤维腺瘤改为了良性叶状肿瘤；2例为良性叶状肿瘤改为了交界性叶状肿瘤，1例为经典型纤维腺瘤改为了梭形细胞肿瘤伴坏死、符合交界性或恶性叶状肿瘤。各病例的相关突变情况请参阅原文。
图1. 本研究中部分病例的组织学表现：A，低倍镜下表现为经典型纤维腺瘤；B，富于细胞的纤维腺瘤，间质细胞密度轻度增加；C，良性叶状肿瘤。
图1D. 基因突变分析后，本研究中部分病例的组织学诊断意见修订：FA，经典型纤维腺瘤；CFA，富于细胞性纤维腺瘤；BPT，良性叶状肿瘤。
图4. 基因突变分析后部分诊断意见有修订的病例组织学所见：A，本例最初诊断为纤维腺瘤，但组织学赌约可见片状梭形细胞并有坏死，修订意见为“符合交界性/恶性叶状肿瘤”；B，本例最初诊断为纤维腺瘤，组织学复阅可见发育良好的分叶状结构且间质细胞密度轻度增加，符合良性叶状肿瘤；C，本例最初诊断为良性叶状肿瘤，可见显著分叶状结构且间质细胞密度增加，修订诊断为交界性叶状肿瘤；D，本例高倍镜下可见中等程度至显著的间质异型性，核分裂易见，间质细胞密度中等程度增加，将良性叶状肿瘤诊断修订为交界性叶状肿瘤；E，本例最初诊断为良性叶状肿瘤，但鉴于其分叶状表现不规则等情况，组织学复阅将其修订为交界性叶状肿瘤。
该研究还对某些基因拷贝数量进行了分析，经典型纤维腺瘤和富于细胞性纤维腺瘤之间未见显著差异，经典型纤维腺瘤、富于细胞性纤维腺瘤、良性叶状肿瘤之间也未见显著差异。
总之，本研究表明，从二代测序角度来说，良性叶状肿瘤相比纤维腺瘤的突变基因数量要多，富于细胞性纤维腺瘤和经典型纤维腺瘤并无显著差别。癌症去的基因在良性叶状肿瘤和纤维腺瘤比较的时候，大部分并无显著差异，但良性叶状肿瘤中的RB1、EGFR基因突变比例显著较高。良性叶状肿瘤的TERT启动子突变比例要高于富于细胞性纤维腺瘤，因此有可能可以将其用于鉴别困难病例的分类。尽管在突变分析的帮助下，有少部分病例的诊断意见可能需要修订，但组织学分析对于该组病变的分类仍然是可靠的。
参考文献
Ng CCY, Md Nasir ND, Loke BN, et al. Genetic differences between benign phyllodes tumors and fibroadenomas revealed through targeted next generation sequencing. Mod Pathol. 2021;10.1038/s41379-021-00787-w.
doi:10.1038/s41379-021-00787-w