患者，男性25岁，因婚后2年未育就诊。查体：外生殖器阴茎8cm，勃起12cm，双侧睾丸质地稍软，体积各约2mL。
实验室检查
精液检查：精液量0.3mL，pH7.5，离心沉渣未见精子。性激素检测：雌二醇37.43pg/mL(正常参考值0~75pg/mL),孕酮：0.65ng/mL(正常参考值0~0.46ng/mL),促黄体生成素：24.26mIU/mL(正常参考值1.7~11.2mIU/mL),促卵泡刺激素68.31mIU/mL(正常参考值2.1~18.6mIU/mL),垂体泌乳素：17.08ng/mL(正常参考值3.6~16.3ng/mL),睾酮：360.44ng/dl(正常参考值262~870ng/dl)。
入院诊断：男性不育症，无精子症。
诊疗经过
患者精液检查间隔１周检测２次，结果均示无精子症。精液中生精细胞检测结果示：各级生精细胞缺失。
Ｂ超检查示：右侧睾丸大小约1.7cm×0.9 cm×0.7 cm，左侧睾丸大小约1.4cm×1.0 cm×0.7cm；未见子宫及卵巢等女性器官。
随后进行了外周血染色体检查，患者染色体核型为46，XX(图1)。
图1
根据患者染色体检查结果，我院检验科医生与临床医生协商建议患者继续进行Y染色体微缺失检测。应用PCR法检测SRY基因及AZF基因6个位点包括AZFa区SY84、SY86，AZFb区SY127、SY134，AZFc区SY254、SY255，结果显示患者SRY基因存在，ZFX/ZFY基因存在，AZFa、AZFb、AZFc区位点全缺失（图2）。
图2
后续治疗和转归
查明病因后，建议患者后续可进行FISH以及CMA等检查明确变异位点。因AZFa、AZFb、AZFc区全缺失，实施睾丸活检或显微取精没有意义,未实施睾丸活检或显微取精，建议其选择供精助孕。
案例分析
临床医师
本文中该患者社会性别男性，婚后性生活正常，因原发性不育就诊。
重要的阳性发现为身高偏矮(160cm)，双侧睾丸体积偏小（各约2mL），精液检查显示无精子症。血清性激素检测示患者孕酮，促黄体生成素，促卵泡刺激素，垂体泌乳素均异常升高，睾酮正常，表现为原发性睾丸生精功能障碍。外周血染色体核型分析为46,XX。AZF检测显示：AZFa、AZFb、AZFc区位点全缺失，SRY基因阳性，ZFX/ZFY存在。
男性化表型与女性核型的不一致性为临床诊断46，XX男性性反转综合征(malesex reversalsyndrome，SRS)的重要依据。成人典型的临床表现为睾丸发育不良及第二性征发育不全，需要与低促性性腺功能减退、克氏综合征、真两性畸形等相鉴别。
通过性腺激素、生殖系统超声及外周血染色体核型分析可诊断此病。因患者无正常Y染色体，存在不同程度的性腺发育异常，如睾丸发育不良、隐睾、阴茎发育幼稚、尿道下裂等。
男性SRS患者通常以婚后不育或性功能障碍就诊，精液检查表现为无精子症。
精子的发生和成熟是一个动态且持续的过程。与男性精子发生密切相关的一系列基因及功能模块主要存在于Ｙ染色体长臂，因此该患者Ｙ染色体长臂的缺失导致了无精子症[1]。
无精子症是男性不育中最严重的一种情况，睾丸显微取精术是目前解决非梗阻性无精子症患者生育问题较为有效的办法，但不同病因引起的非梗阻性无精子症手术获精率存在明显的差异。
本案例中男性SRS患者因AZFa、b、c区全缺失，实施睾丸活检或显微取精没有意义，建议其选择供精助孕。
检验医师
SRS可能的发病机制有以下几种：
(1)SRY基因易位假说：父系精子在减数分裂中发生X染色体短臂(Xp)-Y染色体短臂(Yp)末端异常交换，导致含SRY基因的X型精子形成；
(2)靶基因变异假说：无SRY基因存在，但是X染色体或常染色体长存在的基因变异可以诱导睾丸发育；
(3)嵌合体假说：46,XX男性患者的某些细胞中包含Y染色体，但是在外周血检测中未被发现。
后续可进行FISH以及CMA等检查明确变异位点。该患者SRY基因阳性，说明SRY基因易位到Ｘ染色体的短臂上。SRY基因编码性别决定区域Ｙ蛋白，是人类性别决定的主要调控基因，其存在使胎儿具有双向分化潜能的生殖脊向睾丸方向发展[2]，因此该患者具有男性性征。
知识拓展
46,XX男性综合征是一种具有临床异质性的罕见疾病，其在新生男婴中的发生率约为1/20000[3]。依据外生殖器特征的不同，临床上可将患者分为３大类，包括男性化表型、性别模糊和雌雄同体。儿童患者可因外生殖器异常就诊，但多数患者在青春期前缺乏特征性的临床表现，常因发现性腺功能减退、男性乳房女性化或不育才就诊。
SRY基因通过直接调SOX9的表达启动了一系列的基因网络[4]，是性别决定的关键基因。临床上，约80%的46,XX男性综合征由Ｘ染色体和Ｙ染色体间的易位所致[5]，但也有部分患者SRY基因检测阴性，说明尚存在其他基因参与了人类的性别决定[6]。
案例总结
由于人类性别发育的复杂性，46,XX男性性反转综合征患者的临床特征具有较大的异质性，给临床诊断带来一定困难。但是随着遗传学的发展运用细胞遗传学和分子遗传学检测技术可对该病进行确诊，避免进行睾丸活检或显微取精等有创穿刺，从而为性发育异常患者的临床诊断和后续辅助生殖技术的选择提供重要依据。
参考文献
[1]Maan AA, Eales J, Akbarov A,et al. The Ychromosome: a blueprint for men's health? Eur J Hum Genet 2017;25:1181-1188.
[2]Reddy PP, Papenhausen PR, SuhYM,et al. XX sex reversal: molecularanalysis of the SRY/ZFY regions. J Urol 1997; 158:1305-1307.
[3]Ergun-Longmire B, Vinci G,Alonso L, et al.Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males andreview of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:739-748.
[4]She ZY, Yang WX. Sry and SoxEgenes: How they participate in mammalian sex determination andgonadal development? Semin Cell Dev Biol 2017; 63:13-22.
[5]Ghieh F, Mitchell V,Mandon-Pepin B, et al. Genetic defects in human azoospermia.Basic Clin Androl 2019; 29:4.
[6]Yue F, Zhang H, Xi Q, et al. Molecular cytogenetic analysis and geneticcounseling: a case report of eight 46,XX males and a literaturereview. 2019; 12:44.