众多实体瘤已进入精准治疗时代，能否请您对晚期前列腺癌靶向治疗研发全景进行分享？
汪朔教授：mCRPC治疗的基石是对雄激素通路的抑制，但在临床上我们发现单纯应用NHA治疗mCRPC不能满足患者需求。
最新一项真实世界研究，纳入2013-2019年美国电子病历数据库记录的mCRPC患者，数据分析显示，5213例患者总生存期（OS）仅为19.4个月。其中一部分原因是治疗方案选择有限，从一线到二线再到三线治疗，患者接受治疗的意愿不断降低。同时，不同NHA及NHA和化疗药物之间可能存在交叉耐药，NHA序贯NHA治疗，二线中位治疗时间仅为3.5个月，因此2021欧洲泌尿外科学会（EAU）指南明确指出NHA序贯治疗不是CRPC的优选方案。
由于mCRPC具有高度分子异质性，靶向治疗可以针对分子分型“逐个击破”。目前根据异常信号通路，可以将mCRPC分为5大类，包括：雄激素受体（AR）、WNT、PI3K、CDK和DNA损伤修复（DDR）通路。这种强异质性使mCRPC难以对同一种治疗手段产生一致的应答，因此根据不同分子亚型分而治之，有望实现对mCRPC的精准化、个体化治疗。
目前靶向治疗研究主要围绕除AR通路外的其他4条通路，其中，针对DDR通路的靶向治疗相关研究最为领先，已有PARPi获批适应证。此外，CDK4/6抑制剂和AKT抑制剂也已经开展前期临床研究，潜力可期。
奥拉帕利是首个开展临床研究且获美国食品和药物管理局（FDA）批准前列腺癌适应证的PARPi。2021年我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准奥拉帕利用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的mCRPC成人患者。奥拉帕利开启了前列腺癌靶向治疗新时代。
Q2
您如何看待PARPi在前列腺癌精准治疗中过去、现在和未来所承担的角色？
汪朔教授：国内目前只有奥拉帕利一种PARPi获批。回顾奥拉帕利的研发历程，见证了其作为前列腺癌精准化、个体化治疗的典范，在经历11年的探索，通过细化mCRPC人群分子特征，最终确定获益人群的过程。
2009年，奥拉帕利Ⅰ期研究首次显示PARPi对BRCA突变的前列腺癌具有抗肿瘤活性。
2015年，Ⅱ期研究证明50%的BRCA突变的晚期前列腺癌患者对奥拉帕利治疗敏感。
2015年的TOPARP-A研究回顾性分析显示，化疗经治且存在DDR突变的mCRPC患者，奥拉帕利治疗的客观缓解率（ORR）高达87.5%。该研究结果揭开了前列腺癌精准治疗的序幕。
2020年，TOPARP-B研究成为首个在特定基因组突变mCRPC患者人群中进行的前瞻性临床试验，研究结果支持在临床实践中对mCRPC根据基因组进行分子分层。
2020年，PROfound研究确证PARPi奥拉帕利可以显著改善HRR突变mCRPC患者生存。
其中PROfound研究是首个在HRR突变人群中探索前列腺癌精准治疗的Ⅲ期临床研究，研究结果证实了奥拉帕利治疗HRR突变mCRPC患者的有效性和安全性。研究纳入经过NHA治疗的携带HRR突变的mCRPC,所有患者分为队列A：BRCA1/2、ATM突变，和队列B：其他HRR突变。每个队列患者随机进入试验组接受奥拉帕利治疗或进入对照组接受医生选择的治疗。研究结果显示奥拉帕利降低BRCA/ATM突变的mCRPC患者66%的影像学进展或死亡风险，延长影像学无进展生存期（rPFS）近4个月，是对照组的2倍以上。同时在存在67%交叉率的情况下，奥拉帕利仍然显著延长BRCA/ATM突变mCRPC患者的OS至19.1个月，比对照组延长4.4个月。奥拉帕利降低总体HRR突变mCRPC患者51%的影像学进展或死亡风险。值得注意的是，BRCA突变人群获益最大，rPFS和OS相较于对照组分别延长了6.8个月和5.7个月。亚组分析结果显示，与NHA治疗组相比，BRCA突变患者使用奥拉帕利的rPFS是对照组的3倍以上（9.8个月 vs 3个月），OS超过20个月（20.1个月）。
安全性方面，奥拉帕利耐受性良好，治疗持续时间更长，不良事件（AE）累积发生率未明显增加。相较于其他PARPi，奥拉帕利具有更好的安全性。
现在，奥拉帕利获得NMPA的批准，开启了前列腺癌靶向精准治疗新时代。2021 EAU指南强烈推荐HRR突变作为奥拉帕利的使用指征，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也推荐转移性前列腺癌患者进行HRR检测。临床中我们发现HRR突变病例数量可观，应提高对HRR检测的重视。
未来，PARPi的研究方向是联合治疗，如PARPi联合NHA、免疫检查点抑制剂等。首先，PARPi联合NHA治疗方面，Study08研究发现，由于NHA与奥拉帕利形成新形式的“合成致死效应”，奥拉帕利联合阿比特龙可以为化疗后且未经NHA治疗的mCRPC患者带来更高生存获益，研究结果显示奥拉帕利联合阿比特龙组无进展生存期（PFS）达到13.8个月，对比阿比特龙组延长了5.6个月。
奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的Ⅲ期PROpel研究也正在进行中。2021年9月24日，阿斯利康和默沙东公司宣布，奥拉帕利联合阿比特龙显著改善患者的rPFS，也呈现出改善OS的趋势。
另外一个联合治疗的方向是PARPi联合免疫抑制剂，KEYLYNK-010研究对比了奥拉帕利联合帕博利珠单抗与NHA后线治疗mCRPC患者的疗效，该研究正在进行中，期待其可以进一步改善mCRPC患者的生存获益。
Q3
您认为HRR检测对前列腺癌的精准诊疗具有怎样的临床意义？
汪朔教授：HRR突变是mCRPC患者NHA治疗不敏感的预测指标，这部分患者从一线NHA治疗到前列腺特异抗原（PSA）进展仅需3.3个月，临床中迫切需要提前识别HRR突变，指导这部分患者进行靶向治疗。
HRR突变过程是由多种酶组成的复杂体系共同完成，当HRR中的某个基因发生突变，即可能导致相应修复蛋白功能异常，从而导致整个HRR修复体系的异常，因此HRR应被视作“一个整体”，而不是某个蛋白或基因。FDA批准HRR（14基因）检测作为奥拉帕利治疗mCRPC的伴随诊断并被国内外权威指南推荐，引领前列腺癌治疗进入靶向精准时代。2021版《CSCO前列腺癌诊疗指南》也推荐转移性前列腺癌患者进行HRR检测。
鉴于肿瘤组织取材非常困难，因此循环肿瘤DNA（ctDNA）逐渐变为临床中重要的检测手段。研究发现肿瘤组织和ctDNA的检测结果及对治疗结局的预测一致性高，因此ctDNA和肿瘤组织均是HRR突变的有效检测样本类型。ctDNA较为方便，可重复进行，还可以作为治疗过程中的疗效指标，未来，ctDNA可能是指导精准治疗更好的检测手段。临床上无论是肿瘤组织还是ctDNA,如果检测到HRR突变，都可以更好地指导临床决策。
参考文献
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