外周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的最基本、最常用的指标，白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌感染；白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，病毒感染引起的淋巴细胞绝对值升高，轻度至极度升高皆有，最高甚至可达100×10^9/L，常见的病原体有：EB病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒、登革热病毒等。然而，我们今天分享的案例，虽是病毒感染后出现的淋巴细胞增多，但病因却让临床医师感到十分吃惊。我们慢慢来看。
【案例经过】
病史简介
患者男性，49岁，蒙古族，20余天前无明显诱因下出现腹胀，伴乏力、恶心、食欲减退，无呕吐，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，无尿频尿急尿痛，无腹痛，无发热寒战。
完善肝功能示AST 241.9 U/L、ALT 690.9 U/L、TBIL 109.48 umo1/L、DBIL 86.57umol/L。戊肝抗体IgM阳性。内蒙古监狱管理局第二医院以“戊型肝炎”收入院治疗，住院期间动态监测肝功能，相关指标逐渐好转。
4天前查血常规示白细胞升高，为14.55× 10^9/L。之后每日复查血常规，白细胞逐渐升高，今日血常规示白细胞33.96×10^9/L。
为进一步治疗来我院就诊，门诊以“病毒性肝炎戊型、白细胞升高原因待查”收入院。自发病以来，患者精神状态尚可，睡眠可，发病初期尿黄，尿量未见明显变化，大便正常，近期体重未见明显变化。
既往史：2004年10月因车祸致肝破裂及右侧两根肋骨骨折行肝脏修补术，当时输注血制品（具体不详）。2008年行肛门手术。2012年行阑尾炎手术。2018年诊断为左侧睾丸炎，当消炎对症治疗（具体不详）后好转，于2019年至今左侧睾丸间断疼痛。有吸烟和饮酒史。
实验室检查
血常规：WBC 43.45×10^9/L，LYMPH 83.8%，Hb 129g/L，PLT 303×10^9/L，白细胞散点图异常。
生化示肝脏损害（比先前有所好转）：ALT 123 U/L，AST 45U/L，GGT 142U/L，TBIL 27.83μmol/L，DBIL 23.7μmol/L；血糖偏高，乳酸脱氢酶和羟丁酸脱氢酶升高。
其他：凝血无异常，IL-6升高，铁蛋白显著升高超出检测上限，EB病毒核抗原与衣壳抗原IgG均为阳性，戊肝抗体IgG和IgM也均为阳性。
外周血涂片：
可见“清一色”的淋巴细胞明显增多，胞体中等偏小，不规则，胞质少至中等，淡蓝色，胞核圆形或不规则，核染色质较细，有凹凸不平感，部分细胞核仁可见。
考虑到患者戊肝未愈，血红蛋白和血小板基本正常，临床医师怀疑是戊肝后淋巴细胞反应性增多。
异型淋巴细胞（反应性淋巴细胞）形态学特点主要包括：胞体增大、胞质增多、嗜碱性增强、细胞核母细胞化，可分为三型，即浆细胞型，单核型和幼稚型，通常多见于儿童和青少年，在传染性单核细胞增多症时＞10%。
但如果是中老年人见到清一色的“异型淋巴细胞”，那恶性疾病的可能性颇高；于是我们第一时间向临床建议做骨髓、免疫分型、染色体及分子生物学等检查以除外肿瘤性淋巴细胞增多。
临床医师听了我们的建议，颇为吃惊，有些不敢相信；但最终还是采纳了我们的建议，完善了MICM系列检查。
骨髓涂片：
骨髓中的异常细胞比外周血染色质更加细致，部分细胞核仁清楚，涂抹细胞易见，考虑为原幼淋巴细胞。
POX染色：
异常细胞阴性
PAS染色：
异常细胞阴性
外周血和骨髓中的原幼淋巴细胞胞体和胞核皆不大规则，会是T细胞来源的吗？
免疫分型：
原始细胞占有核细胞的79.27%，表达TdT、CD2、cCD3、CD7、CD117，部分表达CD13、CD34，不表达CD1a、CD4、CD5、CD8、CD19、CD20，的确符合急性T淋巴细胞白血病的表型。
骨髓细胞学检查：
考虑急性淋巴细胞白血病
至此，临床医师完全认可了我们的判断，患者被转入了血液科。
其他检查结果也陆续回报：
染色体核型：
未见异常
淋系白血病融合基因：
未见异常
急性T淋巴细胞白血病相关基因突变：
存在FLT3-ITD突变和RUNX1突变
然而，FLT3-ITD突变和RUNX1突变均是多见于髓系疾病的突变，出现在急性淋巴细胞白血病颇为少见。这样的表现使我们想到了WHO在2016年新增的病种：早期前体原始T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）。
ETP-ALL的基因突变谱更接近于急性髓系白血病，其原始细胞表达CyCD3（sCD3的表达罕见）、CD7，可表达CD2和/或CD4，表达一个或更多的髓系/干细胞标记（包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b和CD65）；不表达CD8和CD1a，CD5通常为阴性（若为阳性，阳性细胞在原始细胞群中＜75%），MPO阴性。
回顾本例的免疫分型，还真的符合上述表型，故本例最终诊断为ETP-ALL。
【案例分析】
1、该患者因戊型肝炎后白细胞显著增多入院，临床医师最初考虑的还是病毒感染。然而，通过形态学检查，我们认为患者增多的淋巴细胞并非反应性，而是肿瘤性的，因此建议临床完善血液肿瘤相关检查。临床医师起初表示了疑问，但回报的MICM检查结果证实了我们的判断，确实是急性T淋巴细胞白血病。
2、由于该患者的基因突变谱和一般的急性T淋巴细胞白血病患者有所不同，使我们想到了早期前体原始T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）；回顾本例的免疫分型结果后，终于确立了ETP-ALL这一诊断。
【文献学习】
WHO指出，急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）对造血的影响相对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）要小，因此T-ALL的贫血、血小板减少和中性粒细胞减少较B-ALL为少。
早期前体原始T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）是一种细胞定向于T淋巴细胞系列的肿瘤，但它具有独特的免疫表型，提示仅限于早期T细胞分化。
无论是在成人还是儿童，该病均非常见的肿瘤，在儿童急性T淋巴细胞白血病中约占10-13%，在成人急性淋巴细胞白血病中约占5%~10%。
WHO认为，早期前体原始T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）患者的原始细胞与其他类型急性淋巴细胞白血病患者的原始细胞相似，胞体小到中等，胞质极少，核仁不显著。
本例的多数原幼淋巴细胞，核仁的确不显著；但也有核仁显著的病例：
图片来自公众号“血液病综合诊断学术交流”，由苏州大学附属第二医院张宏主任提供
图片来自公众号“血液病综合诊断学术交流”，由四川省人民医院的李玉芹主任提供
免疫表型先前已有论述，此处不再重复。另有建议指出，符合早期前体原始T淋巴细胞白血病标准，但表达CD5更强、更一致的白血病应称为“近早期前体原始T淋巴细胞白血病”。
ETP-ALL与正常早期胸腺前体细胞有相似的表达谱，与更晚成熟阶段急性T淋巴细胞白血病的表达谱不同。过表达的基因包括很多在髓系或干细胞表达谱中的典型基因，如CD44,CD34, KIT,GATA2和CEBPA。
先前已经提及，相比于其他T淋巴细胞白血病，该病的基因突变谱更接近于髓系白血病，报道中常有的突变包括FLT3、RAS家族基因、DNMT3A、IDH1和IDH2。更典型的急性淋巴细胞白血病突变，如NOTCH1激活突变和CDKN1/2基因突变在本病不常见。本例也确实存在FLT3突变。
研究显示，本病的预后与其他类型的急性T淋巴细胞白血病患者无差别，或者有比较小但无明显统计学意义的影响，尽管本病在诱导治疗结束后的微量残留病都比较高。在成人中的资料更少，但最近一个小规模的研究提示，早期前体原始T淋巴细胞白血病对预后没有不良影响。
【心得体会】
回过头来看这个案例，不难发现，这例急性淋巴细胞白血病非常的不典型：患者罹患病毒性肝炎尚未痊愈，没有任何急性白血病的临床表现，血常规中红细胞系列和血小板系列的参数也基本正常，中性粒细胞绝对值正常，确实不像急性白血病，临床起初考虑是病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多也就不奇怪了。
其外周血细胞形态也有一定的欺骗性，不少原幼淋巴细胞的形态确实与异型淋巴细胞（反应性淋巴细胞）有些相似，但它们清一色又偏幼稚，经历MICM系列检查后终于现出了原形。
这个病例能够明确诊断，形态学发挥了重要的作用，正是因为看出了外周血中那些“异型淋巴细胞”具有肿瘤性细胞的特点，我们才得以找到了淋巴细胞增多的真凶。这个病例也提醒我们，感染后的淋巴细胞增多，未必都是反应性的；中性粒细胞正常、无贫血和血小板减少的病例，未必不是急性白血病。
参考文献
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