右心循环的生理胚胎过程取决于调节左右 (L-R) 不对称性的基因的表达，L-R 模式的破坏可能会导致一系列表型，包括全内倒位（胸腹器官的完整镜像）和内脏异位（部分重排的状态），这通常伴有复杂的先天性心脏畸形。内脏异位进一步分为右心房异构 (RAI) 和左心房异构 (LAI)，分别描述两个形态上的右心房或左心房。RAI 与右支气管异构（双侧三叶肺）和无脾高度相关，而 LAI 患者通常有两个双叶肺和多脾。然而，最近的数据表明 21% 的内脏异位不符合以上模式，具体是指心房、支气管和腹部位置不相关。

在过去的几十年里，在理解 L-R 模式障碍的分子基础方面取得了重大进展，迄今为止涉及超过 25 个基因导致该疾病。在约 75% 的与 X 连锁遗传模式一致的家系中，在 ZIC3 中鉴定出致病变异，其在涉及建立 L-R 轴的几种发育信号通路中发挥决定性作用。其他相关基因包括 SHROOM3、GRK5、ANKS3、NODAL、CFC1、LEFTY2、SMAD2、ACVR2B、GDF1、CRELD1、PKD1L1 和 DNAH11 等，有趣的是，在对以色列和巴勒斯坦阿拉伯穆斯林血统的以色列和巴勒斯坦近亲家庭进行分子研究后，在过去几年中，其他几个基因也与 L-R 模式的常染色体隐性缺陷有关，包括 CCDC11（也称为 CFAP53 )、MMP21、WDR16和 MNS1。

在本文中展示了我们的研究结果，其中包括 30 名不相关的阿拉伯穆斯林血统先证者，其中大多数是近亲父母所生，患有偏侧性障碍和相关的先天性心脏缺陷，使用全外显子组测序确定了他们疾病的分子基础。

结果

本研究共招募了 30 名患有心房异常和相关先天性心脏缺陷的先证者，其中 18 名 (60%) 为男性，12 名 (40%) 为女性。关于复杂先天性心脏缺陷的性质，20 名先证者 (66%) 有 RAI，5 名 (17%) 有心房倒置，5 名(17%) 有 LAI，现有的影像无法确定两名患者的支气管位置。

图1 经典/和谐右心房异构

使用 WES，30 名先证者中的 17 名 (56.7%) 获得了明确的分子诊断，而另外 3 名 (10%) 的先证者则发现了VUS。所有获得分子诊断的先证者都含有根据 ACMG 指南分类为致病性或可能致病性的纯合变异，这些致病基因包括 CFAP53 (CCDC11)、CFAP298 (C21orf59)、CFAP300、LRRC6、GDF1、DNAAF1、DNAH5、CCDC39、CCDC40、TTC25、PKD1L1 和 DAND5， DAND5在这里首次被认为是异位性的隐性单基因病因。

部分致病基因如下

部分家系图如下

结论

本文的发现有助于目前关于内脏异位及其相关先天性心脏缺陷的单基因原因的知识，并强调下一代测序技术在此类患者的诊断检查中的作用，尤其是在近亲家庭中。