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阿尔茨海默症治疗新希望——IL-3 | Nature最新成果

2021-07-27 11:45:21来源:医药魔方pro
在对抗阿尔茨海默症(AD)的路途上,科学家们的步伐略显沉重和缓慢。苦等18年,渤健/卫材的Aduhelm在争议中获批,最终也未能让科学界满意。但人类从未放弃打败这种“失智症”的希望。

7月14日,哈佛大学医学院麻省总医院(MGH)的Rudolph Tanzi和Filip Swirski联合团队在国际顶级期刊Nature上发表了关于AD的最新研究成果,有望为神经系统疾病带来新的治疗契机。

来源:Nature

Aβ是否是AD的最优解?

自1901年阿尔兹海默博士记录了第一个AD患者以来,研究者们一直未能揭示这类疾病确切的发病机制。目前,大量的药物研发是基于患者大脑中的β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结等发现。医药魔方NextPharma数据库显示,全球针对AD开展的临床试验中,靶向Aβ依然是研发热点。

来源:医药魔方NetxPharma

AD患者大脑中的Aβ和神经纤维缠结会引起神经细胞死亡,这是造成认知衰退的根本原因。神经细胞死亡又会进一步激活神经炎症。

 

这项新研究的共同通讯作者Rudolph Tanzi教授曾做过一个形象的比喻:Aβ就像火柴,能引起神经纤维缠结这类局部小火,灭火不及时则会引发熊熊的森林大火(神经炎症),最终导致患者认知功能的衰退。

Tanzi教授提到,神经炎症引起的神经细胞死亡,比Aβ和神经纤维缠结引起的细胞死亡数量至少高出10倍。也就是说,如果没有神经炎症则不足以造成认知功能衰退,也就是通常我们说的痴呆症状。

 

“灭火”分子的发现

近年来,随着髓样细胞表达触发受体2(TREM2)等的发现,小胶质细胞在中枢神经系统领域炙手可热。2017年Nature Medicine曾发文称,小胶质细胞一跃成为脑疾病领域的“Central Player”。

小胶质细胞是脑内的免疫细胞,是大脑忠实的管家。当脑内发生炎症、感染或神经系统疾病时,小胶质细胞迅速被激活并获得吞噬功能。激活过程中,小胶质细胞胞体增大、突起变短、细胞形态呈圆形或杆状。

小胶质细胞在不同状态下的形态变化(来源:Nature Reviews Neurology)

正常生理状态下,小胶质细胞和星型胶质细胞可以清除脑内碎片,维持神经元的健康运转。在AD患者脑内,小胶质细胞被激活,产生炎症分子并聚集在斑块周围。这种小胶质细胞可以起到保护作用,防止松散的可溶性Aβ扩散到整个大脑。

来源:Nature

在这项新研究中,Tanzi教授及其合作者发现,脑内发生神经炎症时,星形胶质细胞会通过释放细胞因子白细胞介素-3(IL-3)来“灭火”。IL-3不仅能遏制神经细胞死亡激发的神经炎症,还是一种协同星形胶质细胞和小胶质细胞功能的信号分子,“教育”小胶质细胞不再消灭神经元,而是专注于清除Aβ和神经纤维缠结。

IL-3可以减少Aβ的积累并减缓认知衰退(来源:Nature)

值得注意的是,当科学家们在AD小鼠脑内注射IL-3后,Aβ积聚减少,聚集在斑块周围的小胶质细胞数量增多。同时,在4周的持续治疗后,小鼠的短期记忆得到了改善。

IL-3信号通路与AD病理过程有关(来源:Nature)

小 结

面对中枢神经系统疾病这块“难啃的骨头”,每一小步无疑都是进步和希望。IL-3信号分子在脑内作用的发现,为AD药物研发带来了新的思路,是一项具有治疗意义的关键发现。

参考资料:

[1] Cameron S. McAlpine et al. Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease. Nature(2021).

[2] A protective signal between the brain’s supporting cells in Alzheimer’s disease. (来源:Nature)