为了解决这一难题，一个由国际专家组成的咨询委员会就 IA 管理中发现的问题进行讨论，专家组人员包括血液病学家、感染病专家，以及在侵袭性真菌病（IFD）诊断和管理方面具有丰富经验的医学真菌学家和分子微生物学家。
澳大利亚国家癌症感染中心彼得 · 麦克卡勒姆癌症中心传染病部 Slavin 等撰写本文，旨在确定停止预防用药并开始治疗突破性 IA 感染的时机，以及在其他临床情景中应何时考虑更改治疗方案。文章于近期发表在 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 杂志。现将主要内容编译如下。
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概述
在过去二十年中，随着 IFD 检测技术的进步，针对 IA 的初始抗真菌治疗可选药物的范围也越来越大。在过去的十年中，具有抗真菌活性的抗真菌预防用药也变得越来越普遍。欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSGERC）对 IFD 的定义几经更迭，用以推动临床和流行病学研究。
而有关血液肿瘤或移植人群急性 IA 防治管理中初始治疗及预防用药研究，也使用相应不同的 IA 定义。这些定义的设计目的不是用于临床实践，因而导致在临床试验之外如何管理 IA 成为难题。此外，目前无论是在临床试验里还是在临床实践中，都没有公认的标准来定义治疗失败。
现有研究将伏立康唑、脂质体两性霉素 B、艾沙康唑、泊沙康唑及伏立康唑+阿尼芬净作为急性 IA 的初始治疗方案，而将卡泊芬净、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净+其他抗真菌药作为挽救治疗方案。这些研究大多是在急性髓系白血病患者和异基因造血干细胞移植受者中进行的，而现已明确患 IA 风险人群远远超出了这两类人群。
「 挽救 」 治疗这一概念是从肿瘤学试验中引入的，意味着治疗失败和预后不良。而二线 IFD 治疗相关研究还纳入了初始治疗出现不良事件的患者，因此更改治疗方案的标准是治疗 「 不耐受 」 而非临床治疗失败。由于表现出不耐受的患者可能对一线抗真菌药物产生治疗反应，同时也表现出不耐受，因此参与挽救试验的病例通常包含了不同程度治疗有反应的不耐受患者，这些患者相较于治疗失败的 「 难治性 」 患者预后更好。
「 病情稳定（stable disease）」 的定义也有争议，这种状态常意味着治疗失败，而将严重免疫功能低下宿主的 「 病情稳定 」 视作真正的治疗失败是否合理仍备受质疑，因为期待免疫功能有限或无免疫反应者抗真菌治疗效果不止稳定似乎并不合理。回答这些问题可能取决于这种情况是在真实的临床场景中出现，还是在临床试验中出现。
EORTC/MSGERC 在 IFD III 期试验中评估治疗反应的标准指出，病情稳定代表治疗失败，因此需要改变抗真菌药物方案。即使在免疫状态恢复之前，病情稳定可能是合理的治疗目标。然而，这些标准来自肿瘤的临床试验，这些试验中疗效评估很大程度上依赖于肉眼可见的肿瘤体积减小，可能无法代表血管侵袭性真菌疾病的治愈过程。
在免疫功能低下的宿主中，病情稳定可能是病程中疾病得到控制的早期征象，因此可视作治疗成功的开始。欧洲医学真菌联合会（ECMM）/ MSGERC 近期将 「 持续感染（persistence）」 定义为自治疗开始以来没有变化的疾病，需要进一步的抗真菌治疗，但又与难治性疾病不同。
不同成像方式也可能呈现不一致性的结果，例如 PET/CT 能通过缺乏代谢活性体现病变对治疗有反应，而 CT 显像持续存在的组织病变。PET/CT 是一种有用的临床诊断工具，但尚未纳入 EORTC/MSGERC 标准用于 IA 的临床试验，而 CT 扫描是主要诊断工具之一。
有些地区更改治疗方案另一原因，是因为当地三唑类耐药曲霉菌病的发生率逐渐升高。来自荷兰和比利时的两项回顾性病例研究表明，如果在得到常规耐药性检测结果以后，或观察到临床治疗失败以后（中位时间 10 天），才开始给予适当的治疗，则最初用三唑类药物治疗且经证实或很可能唑类耐药的 IA 患者死亡率，是三唑类敏感曲霉病病例死亡率的两倍。
这表明确定曲霉菌菌株的药敏结果十分有有必要，无论是对于已有耐药记录的地区三唑类治疗实变的患者，还是对于常规行耐药检测而三唑类耐药水平接近 10% 的地区。这些地区一旦发现或强烈怀疑耐药菌株，应立即更改治疗方案。
现有不同指南针对何时以及为何更改初始 IA 治疗方案在指导意见上并不相同。欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）关于曲霉病诊治管理指南建议，在治疗 2 周以后评估疗效。
而欧洲白血病感染会议或美国感染病学会（IDSA）指南都没有关于更改治疗时机的建议。IDSA 提倡应综合考虑各个因素制定个体化诊疗方案，包括感染进展的速度、严重性和病变范围，患者合并症，以及排除新发感染。
而关于卡泊芬净和泊沙康唑挽救治疗的研究显示，至少持续治疗 7 天才能考虑更改初始治疗方案。
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抗真菌预防治疗中发生突破性 IA 感染的问题
专家们表示，接受抗真菌预防治疗的患者中（一般为泊沙康唑，也有其他三唑类药物和米卡芬净），约有 5%～10% 很可能或确定发生 IA。如果将 「 可能 」 感染视作抗真菌预防失败并开始 IA 治疗的标准，那么这一比例将更高。
在临床实践中，上述人群还可能包括具有非特异性影像学的患者，以及具有真菌学感染证据的患者（如血清半乳甘露聚糖持续阳性）。这些患者不符合 EORTC/MSGERC 标准，但在专家看来，这些患者显然是具有接受抗真菌治疗的指征。
如果临床上怀疑发生了 IA，那么在停止预防用药前必须确保足够的血药浓度，即监测泊沙康唑水平（尤其是口服混悬剂时），或在开始预防后 2～5 天监测伏立康唑的水平（具体取决于所用药物和剂型），并根据需要进行适当调整。
同时，还应开始针对突破性感染的诊断检测。当患者血药浓度达标时，应开始针对突破性真菌感染性疾病进行检查，因为在开始充分预防后 3 天以上出现症状，更符合突破性感染的征象，而在开始预防后 3 天内出现症状更符合治疗前就存在感染。
当怀疑真菌感染时，应积极尝试不同检查以明确病原体（表 1）。
表 1 难治性感染或突破性感染检测项目
尤其是考虑可能感染有三唑类耐药的曲霉菌菌株，或感染了药敏情况未知的罕见菌株，应当立即更改不同类别的抗真菌药物（表 2）。
表 2 更改一线抗真菌治疗方案的原因
如果有临床证据或诊断证据表明患者发生突破性感染，则应考虑更改抗真菌治疗方案，如更改治疗方案为脂质体两性霉素 B。
然而，如果证实感染了药物敏感的曲霉菌菌株，若已经达到了泊沙康唑的亚治疗水平，可考虑使用伊沙康唑或伏立康唑。
若无可替代方案，还可考虑采用两性霉素 B 的其他脂质制剂（如两性霉素 B 脂质体复合物，两性霉素 B 胶体分散剂），或两性霉素 B 脱氧胆酸盐。
对于晚期真菌病患者，特别是累及鼻窦、眼眶或大脑的系统性毛霉菌病患者，手术干预可能是更合适的方法。
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三唑类治疗失败的难治性 IA 问题
据专家们估计，接受三唑类初始治疗的急性 IA 患者中，有 10%～15% 患者可能因治疗无反应或反应不足而需要更改治疗方案。另有一部分患者可能因治疗不耐受而需要改变治疗方案，但这部分患者并不代表真正的治疗失败。
专家们一致认为，用于检测三唑类治疗失败的任何诊断试验都应当是经得起客观验证的，以便使不参与患者临床护理的其他人可以查看数据并得出相同的结论。这一点在临床试验中尤其重要，因为数据审查委员会可能需要在对患者临床表现不太了解的情况下审查临床数据。
制定 「 难治性疾病 」 二线治疗方案时，可以根据开始初始抗真菌治疗后的天数进行分类管理（表 2）。
专家组一致认为，在适当情况下，应给予初步治疗，并确认药物达到治疗水平，持续治疗至少 8 天才能显示疗效。分别在治疗 8 天和 15 天以后，血清半乳甘露聚糖升高和影像学发现原发灶增大，才能作为改变治疗方案的原因。此外，在进行适当的诊断检查以后，治疗持续 8 天后，临床上或影像学上发现新发病灶，也应作为更改治疗方案的标准之一。
值得注意的是，除了真菌培养发现耐药菌株或影像学发现新发病灶，不能单独使用一种诊断检测用来作为更改治疗方案的标准，而是应当根据临床、影像学和真菌学检测结果综合考虑治疗方案。
特别是，在治疗的第一周 CT 显示病变增大，或在中性粒细胞减少症缓解的同时出现病灶增大，应谨慎解读这一现象，这是因为该现象更可能代表免疫重建的效果，而非三唑类治疗失败。如果考虑为三唑类初始治疗失败，则需要采取相对侵入性检查以确定所感染的病原体，从而确保实施更有针对性的治疗（表 1）。
如果患者出现持续性中性粒细胞减少或严重的免疫损害，则应尝试排除其他感染或非感染性疾病。C 反应蛋白等非特异性炎症标志物，可能有助于证明患者缺乏治疗反应，但化验结果应结合患者整体临床表现进行解读。
专家组普遍认为，如果考虑治疗失败的原因是药物暴露不足，那么应当更改三唑类药物方案为脂质体两性霉素 B，或改为两性霉素 B 的其他脂质剂型，或添加棘白菌素治疗，或更换为另一种三唑类药物。若没有可用的其他替代药物，可以考虑使用两性霉素 B 去氧胆酸盐（注意该药一般不推荐使用）。
关于界定治疗无效的标准，专家组认为疗效很大程度依赖于患者的基础疾病情况。当患者存在侵袭性、治疗反应查或快速进展的基础疾病时（如化疗无效的血液系统恶性肿瘤），抗真菌治疗不大可能延长患者的预期寿命。另外一种可能治疗无效的情形是，患者患有难治性疾病，甚至可能需要体外膜肺氧合（ECMO）或长期机械通气的情况。
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已证实为三唑类耐药的问题
专家组表示，唑类耐药正在逐渐成为一个全球性问题，目前在荷兰和比利时已发现高达 20% 的烟曲霉分离株是唑类耐药的，中国台湾为 5%～8%，法国、德国和西班牙血液肿瘤患者为 1%，美国为 5%。
三唑类耐药的 IA 患者死亡率高，这可能与 IA 诊断困难有关，也与等待药敏结果导致更改治疗方案延迟有关。由于三唑类耐药的 IA 往往预示着患者预后不良，因此在确定唑类药物耐药后，应立即更改治疗方案，无论最初唑类药物治疗的持续时间和剂量如何。
通过传统的烟曲霉药敏试验确认耐药性至少需要 5 天，这极大地限制了培养法用于实时指导临床决策的作用。使用 VIPcheckTM（EWC Diagnostics，Steenwijk，荷兰）可以缩短周转时间，这是一种随时可用的简单筛选检测仪，结果在 48 小时内可得，可用于检测分离株对唑类的耐药性。
真菌培养的另一缺点是，IA 确诊患者中高达 75% 的患者培养结果仍然呈阴性。因此，需要灵敏度更高的检测方法。
AsperGenius®（Pathonostics, Maastricht, 荷兰）PCR 检测可识别三唑类耐药最常见的两种基因标记（TR34/L98 H；TR46/Y121F/T289A），该方法可用于检测支气管肺泡灌洗液，检测当天可获得结果。但该方法并非普遍适用，价格相对昂贵，对于血液样本检测灵敏度较低。
专家们一致认为，在证实患者确为三唑类耐药时，应立即更换使用两性霉素 B 脂质体治疗。在少数情况下，如严重肾功能不全（肾小球滤过率 15～29 mL/min/1.73m2 ），可以考虑三唑类方案添加棘白菌素作为替代治疗方案。
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接受免疫调节治疗和分子靶向抗癌药物治疗
现有文献显示，使用伊布替尼或 mTOR 抑制剂的患者，除了存在发生 IA 的风险，还存在发生其他感染的风险。
少数专家认为，他们所在医院感染风险高，因此有理由给予这部分患者抗真菌预防治疗。应当注意的是，与 CYP3A4 抑制剂（如一种唑类）一起服药会增加免疫抑制剂的暴露剂量，产生毒性作用。
超过一半的专家赞同给予 IA 患者治疗，尽管这些患者正在接受的伊布替尼或其他药物治疗，可能与三唑类药物或两性霉素 B 脂质体发生相互作用。专家认为，应当持续治疗直到感染得到控制或达到剂量限制，随后将治疗方案更换为最合适的抗真菌唑类。
另有专家会倾向于采用棘白菌素或艾沙康唑进行初始治疗，并监测药物不良反应。这可能会降低免疫治疗药物的给药剂量。未来还需要更多关于抗真菌药物与这些药物联合使用的研究，以便更好地了解用药风险。专家建议，用药时应遵循说明书调整免疫调节药物的剂量，以便管理与 CYP3A4 抑制剂的联合给药可能带来的风险。
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病情稳定的处理问题
在临床实践中，病情稳定并非是治疗失败。如果患者持续存在中性粒细胞减少或严重免疫功能低下，那么病情稳定时，特别是之前发生过病情快速进展时，这种状态可视作治疗成功，可等待免疫功能恢复。
如果患者能耐受治疗基础病的化疗，那么专家建议继续进行初步抗真菌治疗。病情稳定的患者应当积极治疗其 IA，直至出现治疗起效或治疗无效。
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总结
专家组针对 IA 管理中出现的上述问题进行讨论，制定了 IA 管理标准。该标准既可用于设计临床试验，也可以用于临床实践。对于初始治疗失败者，在出现下列情形时应考虑改变抗真菌治疗：
（1）从确认感染的部位真菌药敏试验显示对初始治疗药物耐药，或分子检测发现耐药性突变时。
（2）在初次抗真菌治疗 8 天时或 8 天以后，如果血清半乳甘露聚糖水平升高，或既往抗原检测阴性而发现血清/支气管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖阳性，或临床表现突然恶化，或发现新感染部位。
（3）在初次抗真菌治疗 15 天时或 15 天以后，如果患者虽临床表现稳定，但血清半乳甘露聚糖测量值与基线相比持续升高或增加 ≥2 倍，或免疫状态无明显变化的情况下如果 CT 或其他影像学显示原始病灶增大＞25%。